Základní funkci apoproteinů lze označit jako strukturální, neboť svou přítomností na povrchu částice do značné míry určují fyzikální a chemické vlastnosti "svého" typu lipoproteinu a dávají mu druhovou imunologickou identitu. S tím souvisí také jejich úloha jako ligandu pro vazbu lipoproteinu s příslušným receptorem na buněčné membráně. Neméně důležitá je však i funkce koenzymů nebo aktivátorů, které vykazují některé z nich vůči lecithin-cholesterolacyltransferáze (LCAT) nebo vůči lipoproteinové lipáze (LL). Ojediněle mají apoproteiny i další účinky a u části z nich jsou naopak funkce dosud neznámé.

1.2 Složené lipidy
     Mezi nejvýznamnější složené lipidy řadíme sfingomyeliny a glykolipidy, jejichž největší část tvoří glykosfingolipidy. Základem struktury těchto složených lipidů je aminoalkohol sfingosin (2-amino-4-oktadecen-1,3-diol). Ve sfingomyelinech je sfingosin esterifikován fosfocholinem a obsahuje amidově vázanou vyšší mastnou kyselinu. Sfingomyelin je přítomen v myelinu v axonech nervových buněk a je součástí buněčných membrán v ostatních tkáních. Bazální strukturou glykosfingolipidů je ceramid, skládající se ze sfingosinu s amidově vázanou mastnou kyselinou. Na hydroxylovou skupinu v poloze 1 se může vázat sacharid, zejména Glc nebo Gal. Výsledná struktura se nazývá cerebrosid. Ty z nich, které osahují galaktózu, jsou součástí membrán nervových buněk a ty, které obsahují glukózu, jsou v buněčných membránách ostatních tkání. Gangliosidy mají na tomto místě oligosacharidový řetěz, který často obsahuje jeden nebo více zbytků N-acetylneuraminové kyseliny (NeuNAc, nazývané též sialová, podle toho se pak hovoří o sialylaci gangliosidů) a N-acetylgalaktosamin. Podle počtu NeuNAc se rozeznávají tetrasialo-, disialo-, monosialo- a asialogangliosidy (GQ, GD, GM a GA). Při katabolismu gangliosidů a neutrálních glykosfingolipidů odštěpuje neuraminidáza jeden nebo více zbytků NeuNAc, beta-galaktosidáza hydrolyzuje vazbu s galaktózou a hexosaminidáza uvolňuje vázaný aminosacharid. Gangliosidy tvoří asi 6% membránových lipidů v šedé hmotě mozkové a menším podílem jsou přítomny i v membránách dalších buněk.

2. Metabolismus lipoproteinů
     Do enterocytů tenkého střeva se z lipoidních látek uvolněných trávením resorbuje volný cholesterol, mono- a diacylglyceroly a volné mastné kyseliny. Tato cesta se někdy označuje za exogenní (střevo - cirkulace - játra). Následuje reesterifikace cholesterolu a reesterifikace mono- a diacylglycerolů mastnými kyselinami většími než C14. Tyto děje probíhají v enterocytu a jejich produkty vytvářejí jádro chylomikronové částice. Endogenní triacylglyceroly našeho organismu jsou za normálních okolností esterifikovány v poloze C1 glycerolu palmitovou kyselinou, na C2 stearovou nebo linolovou kyselinou a na C3 olejovou kyselinou. Estery cholesterolu v plazmě obsahují linolovou a linolenovou kyselinu, zatímco buněčné estery cholesterolu obsahují více olejové a palmitolejové kyselin. Enterocyt syntézuje současně apoproteiny apo A-I, A-II, A-IV a B-48, které spolu s fosfolipidy a s menším podílem volného cholesterolu pokrývají povrch chylomikronu. Funkčně nejdůležitějším a pro chylomikron typickým apoproteinem je apo B-48. Přesto, že na povrchu každého chylomikronu je ho jen jedna molekula, rozhoduje o sekreci chylomikronu z enterocytu do lymfatického řečiště a zůstává v chylomikronu vázán po celou dobu jeho životnosti až do okamžiku, kdy je jako chylomikronový zbytek, "remnant", resorbován jaterním hepatocytem. Na této cestě získává chylomikron od HDL apoproteiny C-II, C-III a apo E (všechny syntézované hepatocytem), dále fosfolipidy a cholesterol. Zisk apo C-II umožňuje interakci mezi triacylglyceroly jádra chylomikronu a lipoproteinovou lipázou vázanou na povrchu cévního endothelu, zvláště v tukové a svalové tkáni. Tím se uvolňují mastné kyseliny pro potřeby tkáňového metabolismu a jádro chylomikronu se zvolna zmenšuje. Také jeho povrchové součásti, apo C-II, C-III, fosfolipidy a volný cholesterol, se předávají zpět částici HDL a z chylomikronu zbývá "remnant", který je bohatý na apo E a estery cholesterolu, a který je nakonec pohlcen hepatocytem. Mechanismus zachycení chylomikronového remnantu hepatocytem spočívá ve vazbě remnantu, resp. jeho apoproteinu E, na apo E receptory hepatocytu. Tím končí exogenní metabolická cesta a začíná cesta endogenní (játra - cirkulace - periferní tkáně).

      Estery cholesterolu totiž slouží v hepatocytu k syntéze žlučových kyselin, obnově membrán a zejména k vlastní jaterní produkci VLDL. Zde vytvořené částice VLDL ("nascent VLDL") jsou bohaté na triacylglyceroly, pocházející z jaterní syntézy, nebo vychytané z cirkulujících lipoproteinů. Velikost nabídky triacylglycerolů rozhoduje o velikosti VLDL. Ty dále obsahují fosfolipidy a apoprotein B-100. Malá množství apo C-I, C-II, C-III a apo E přítomná v nascentním VLDL, doplňuje tato částice později dalšími, získanými od HDL. Úkolem VLDL je, podobně jako u chylomikronů, také poskytovat volné mastné kyseliny uvolněné intenzívní intravaskulární lipolýzou, kterou katalyzuje lipoproteinová lipáza s podporou koenzymů apo C-I a apo C-II. Jádro VLDL se postupně zmenšuje a v závěru se částice zbavuje i apoproteinů C, takže zůstává opět zbytek relativně bohatý na apo E a na estery cholesterolu. Označuje se jako IDL (nebo VLDL remnant) a díky obsahu apo E může být zachycen jak LDL receptorem, tak receptorem pro chylomikronové remnanty. V hepatocytu je IDL za normálních okolností z poloviny kompletně hydrolyzován a z druhé poloviny se tvoří částice LDL.

Lipoprotein LDL je hlavním nositelem cholesterolu v plazmě a fyziologickou úlohou LDL je tedy zásobování buněk cholesterolem. Obsahuje dále pouze jeden apoprotein, a to apo B-100, který je ligandem pro LDL receptory hepatocytu i buněk periferních tkání. Buněčné receptory pro LDL, jejichž struktura i funkce je dobře známa (J.Goldstein, M.Brown, Nobelova cena r.1985), rozeznávají apoprotein B-100 na částicích LDL a apo E na částicích HDL a IDL. Zdá se, že neváží VLDL ani IDL pomocí jejich apoproteinů B-100.

      Endogenní a exogenní metabolickou cestu propojují přeměny lipoproteinu HDL. Ten se může tvořit jak ve střevě, tak v játrech. Nově vzniklé (nascentní) HDL mají tvar disku a obsahují hlavně fosfolipidy a apoproteiny A-I a A-II. Skladba HDL olivňuje jejich hustotu: nejvyšší je u nascentních, které tak vytvářejí podtřídu HDL3. Záhy se však doplňuje jejich jádro o estery cholesterolu a tvar se mění na kulovitý. Přenosem z jiných lipoproteinů se povrch HDL obohacuje o volný cholesterol, fosfolipidy a apoproteiny C-II, C-III a E, čímž vzniká podtřída HDL2. Teprve ta je schopna být donorem esterů cholesterolu a apoproteinů C a E pro chylomikrony a VLDL, jak je uvedeno výše. Přenos esterů cholesterolu je katalyzován speciální přenosovou bílkovinou, tzv. cholesterol ester transfer proteinem, CETP. Tato bílkovina má spolu s HDL základní funkci při reverzním transportu cholesterolu, tj. při přenosu cholesterolu uvolněného na periferii (např. rozpadem buněk) do jater, kde je metabolizován a/nebo vyloučen žlučí.

3. Dyslipoproteinémie
3.1 Primární dyslipoproteinémie
     Primární dyslipoproteinémie jsou vrozené poruchy metabolismu lipoproteinů spojené s vyššími, nižšími nebo i normálními koncentracemi lipidů a s výskytem lipoproteinů abnormálního složení nebo s neobvyklou distribucí normálních lipoproteinů.

3.1.1 Poruchy postihující alfa-lipoproteiny

3.1.1.1. Deficit apo A-I byl popsán ve třech typech, z nichž všechny vedou k časné ischemické chorobě srdeční a k zákalu rohovky. Pouze u jednoho typu byla identifikována příčina spočívající v mutaci genů pro apo A-I a apo C-III.

3.1.1.2. Abnormální apoproteiny A-I. V populaci bylo identifikováno na 11 strukturálních variant apo A-I. Nejznámější je apo A-I_Miláno, při níž je nízká hladina frakce HDL₂, která ale není spojena s vyšší incidencí aterosklerózy.

3.1.1.3. Tangierská choroba je autosomálně recesívní onemocnění spojené s ukládáním esterů cholesterolu do makrofágů a projevující se splenomegalií, někdy i s hepatomegalií, trombocytopenií a retikulocytózou. Současně bývají přítomny neurologické poruchy. Laboratorně se stanoví extrémně nízké až nulové koncentrace HDL a apoproteinů A-I a A-II. Celkový cholesterol je nízký a triacylglyceroly jsou v normě nebo mírně zvýšené.

3.1.1.4. Vrozený deficit LCAT je rovněž autosomálně recesívní onemocnění. Nedostatek lecithin-cholesterolacyltransferázy působí nedostatek esterů cholesterolu a v lipoproteinech se kumuluje neesterifikovaný cholesterol. To mění jejich složení, tvar i způsob přeměny. Choroba se projevuje proteinurií, která se může prohlubovat až k renálnímu selhání, hemolytickou anémií a časnými příznaky aterosklerózy. V krvi se prokazuje hypertriacylglycerolémie.

3.1.1.5. Nemoc rybího oka získala své pojmenování podle zákalu pacientovy rohovky. Je provázena nízkou koncentrací HDL (až 10% normy), zvýšenou koncentrací VLDL a poruchou esterifikace cholesterolu v LDL, které mají vyšší obsah triacylglycerolů.

3.1.1.6. Porucha jaterní triacylglycerolové lipázy je spojena s abnormálně velkými částicemi HDL, které obsahují více triacylglycerolů. VLDL mají sníženou pohyblivost, takže se objevují v oblasti beta.

3.1.1.7. Defekt přenosové bílkoviny pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein, CETP) je vzácné onemocnění, které vede k akumulaci HDL bohatých na estery cholesterolu v plazmě. Není spojeno s projevy aterosklerózy.

3.1.2 Poruchy postihující beta-lipoproteiny
Ačkoliv je patogeneze známa jen u některých z nich, je možné určité dílčí systematické třídění na:
- poruchy syntézy a sekrece beta-lipoproteinů (abetalipoproteinémie, vrozená hypobetalipoproteinémie, familiární kombinovaná hyperlipidémie, familiární hypertriacylglycerolémie)
- výskyt abnormálního apoproteinu B (abetaliproteinémie s normotriacylglycerolémií, hypobetalipoproteinémie s modifikovanými apoproteiny B, familiární defekt apo B-100, choroba z retence chylomikronů)
- poruchy v přeměně beta lipoproteinů (chylomikronový syndrom, hyperlipoproteinémie z remnantů, familiární hypercholesterolémie)
- a na běžnou primární polygenní hypercholesterolémii.

3.1.2.1. Abetalipoproteinémie je vzácné autosomálně recesívní onemocnění charakteristické úplnou absencí apoproteinu B a tím i lipoproteinů, které jej obsahují (chylomikrony, LDL a VLDL). V mnoha případech vázne sekrece jaterních VLDL spojená se steatózou hepatocytu. Podobně vázne odsun triacylglycerolů z enterocytu. Pacienti trpí malabsorpcí tuků a poruchami spojenými s nedostatkem liposolubilních vitaminů (avitaminóza E - ataxie). Poruchy ve složení lipidů erytrocytární membrány vedou k akantocytóze.

3.1.2.2. Familiární hypobetalipoproteinémie je u homozygotů klinicky nerozpoznatelná od předchozí. U heterozygotů se naleznou pouze asi na polovinu snížené hladiny LDL.

3.1.2.3. Familiární kombinovaná hyperlipidémie a hyperbetalipoproteinémie jsou překrývající se poruchy, jejichž názvy jsou odvozené od (obvykle současného) zvýšení plazmatických triacylglycerolů i cholesterolu. Přesněji se nalézají zvýšené LDL nebo VLDL anebo oba současně. U obou je přítomna nadprodukce apoproteinu B-100 z nejasných příčín. Jde o autosomálně dominantní onemocnění, které se manifestuje až v dospělosti a postihuje přibližně 1 % populace. Nemocní jsou obézní a rozvíjí se u nich ateroskleróza koronárních cév.

3.1.2.4. Familiární hypertriacylglycerolémie se obvykle manifestuje také až v dospělosti a dědí se autosomálně dominantně. Je charakterizována zvýšením VLDL a tedy i mírným nebo větším zvýšením koncentrace triacylglycerolů, které je někdy doprovázeno i přítomností chylomikronů nalačno. Částice VLDL jsou větší než obvykle, mají vyšší triacylglycerolovou nálož a relativně méně apoproteinu B, což poukazuje na nadprodukci triacylglycerolů v játrech. Uvažuje se o možné souvislosti tohoto syndromu s inzulínovou rezistencí.

3.1.2.5. Choroba z retence chylomikronů je typická sníženou produkcí chylomikronů ve střevě. Je to způsobeno defektem v zabudování apoproteinu B-48 do chylomikronu ( v enterocytu), patrně na podkladě atypické struktury (glykace?) tohoto apoproteinu. Postižení trpí malabsorpcí a symptomy nedostatku vitamínů rozpustných v tucích.

3..2.6. Abetalipoproteinémie s normotriacylglycerolémií se projevuje kompletní absencí LDL, ale po tukové dietě se normálně tvoří chylomikrony. Závada spočívá v tvorbě abnormálního apoproteinu B-100. Porucha byla dosud popsána pouze jednou.

3.1.2.7. Vrozené defekty apo B-100 jsou asi častější než se dosud předpokládalo. Má se zato, že velká část pacientů se šlachovými xanthomy a s vysokou hladinou LDL, kde se dříve předpokládala porucha LDL receptoru, má velmi pravděpodobně porušenou strukturu apoproteinu B-100.

3.1.2.8. Hypobetalipoproteinémie spojené s modifikovanými apo B se týká abnormálních apo B (B-25, B-28, B-37, B-39, B-40, B-46), u nichž je pozměněna struktura polypeptidového řetězce. To vede k nižší stabilitě lipoproteinů, do nichž jsou zabudovány a k nízké hladině plazmatických lipidů.

3.1.2.9. Chylomikronový syndrom projevující se eruptívními xanthomy, hepatosplenomegalií a sklonem k akutní pankreatitidě, je společný pro deficit lipoproteinové lipázy, LPL (a vrozený výskyt inhibitoru LPL) a pro deficit apoproteinu C-II. Deficit LPL je vzácné autosomálně recesívní onemocnění, které se manifestuje v dětství nebo v graviditě. Mohou se nalézt afunkční zbytky imunoreaktívní LPL a u heterozygotů třeba jen snížené aktivity LPL. Ojediněle byl popsán vrozený výskyt inhibitoru LPL. Projevy deficitu apoproteinu C-II přicházejí až v dospělosti a jsou mírnější než předchozí, což patrně souvisí s pouhou funkcí apo C-II jako koenzymu LPL.

3.1.2.10. Hyperlipoproteinémie z remnantů (choroba široké beta frakce, typ III dle WHO) vzniká při kumulaci zbytků po přeměně VLDL. Vede ke zvýšení cholesterolu v této frakci a na elektroforeogramu se místo oddělených pruhů pre-beta a beta lipoproteinů objeví jeden široký pás. Molekulárním podkladem je výskyt odlišných isoforem apoproteinu E (u homozygotů E₂/E₂ a u heterozygotů E₂/E₃), které neumožňují další přeměnu VLDL na LDL nebo zpracování v játrech. Choroba se manifestuje převážně až v dospělém věku, je spojena se zvýšeným rizikem aterosklerózy periferních i věnčitých tepen a postižení mají charakteristické ploché, tuberózní nebo eruptívní xanthomy.

3.1.2.11. Familiární hypercholesterolémie je nejčastější a nejobávanější z vrozených poruch metabolismu lipidů. Přesněji řečeno, frekvencí 1:500 se vyskytuje heterozygotní forma onemocnění, zatímco homozygotní forma je mnohem vzácnější. Hypercholesterolémie je dána zvýšením cirkulujících LDL, jejich zvýšenou produkcí i sníženým vychytáváním buňkami, na podkladě poruchy LDL receptorů. Tyto poruchy jsou způsobeny 4 možnými typy mutací genu pro LDL receptor. Choroba se u 3/4 postižených heterozygotů projevuje šlachovými xanthomy a u všech především rychlým vývojem aterosklerózy s časnými kardiovaskulárními projevy. U homozygotů se tyto změny vyskytují již v prvním deceniu.

3.1.2.12. Polygenní hypercholesterolémie je onemocnění, s nímž se velmi často setkáváme ve všech civilizovaných zemích. Název naznačuje kombinované genetické příčiny, které přesně neznáme, které však spolu s faktory vnějšího prostředí a životního stylu jedince vyvolají hypercholesterolémii s následky stejnými jako u primární hypercholesterolémie. Frekvence onemocnění se výrazně liší v různých populačních skupinách, u nichž byly prokázány mj. zřetelné nutriční závislosti (celkový obsah cholesterolu a TG v potravě, poměr nasycených a nenasycených MK, atd.). Faktory vnějšího prostředí jsou proto předmětem rozsáhlých epidemiologických studií.

3.2 Sekundární hyperlipoproteinémie
     Druhotné nebo "získané" dyslipoproteinémie jsou výsledkem a průvodním jevem jiného onemocnění, nebo také důsledkem určitého typu léčby. Hypolipidémie se nalézají při hypertyreóze, při malabsorpci, při jaterním selhání a u některých malignit. Podstatně častější a svými následky i klinicky závažnější jsou druhotné hyperlipidémie (tab. 7.3). Situace může být komplikována tím, že v pozadí sekundárních poruch existuje též primární (vrozená) dyslipoproteinémie.

     Mezi nejčastější sekundární hyperlipidémie patří diabetická hypertriacylglycerolémie. Je typická pro inzulin dependentní i pro non-inzulin dependentní diabetes mellitus (DM). Příčina spočívá ve známé skutečnosti, že inzulin na jedné straně aktivuje LPL a usnadňuje tak zpracování lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly (TG), na druhé straně ale inhibuje hormon-senzitívní lipázu tukové tkáně a tím zabraňuje dalšímu uvolňování (mobilizaci) MK. Při nedostatku inzulinu tedy vázne zpracování lipoproteinů s vysokým obsahem TG, tj. zejména chylomikronů a VLDL, a současně se zvyšuje hladina cirkulujících MK a tím i jaterní syntéza TG.

     Při hypotyreóze je poškozena činnost buněčných receptorů pro LDL a tím i clearance LDL a IDL. Bývá také snížena aktivita LPL. Výsledkem je hyperbetalipoproteinémie a hypercholesterolémie.

     U nefrotického syndromu se zvyšuje jaterní syntéza všech bílkovin, mezi nimi také apoproteinu B-100. Zvyšuje se tedy koncentrace LDL a zdá se, že velikost tohoto zvýšení bývá úměrná velikosti ztrát albuminu. Kromě toho vzrůstají VLDL pro snížené odbourávání a někdy klesají HDL tím, že se ztrácejí močí.

     Velmi důležitá je znalost sekundárních lékových hyperlipoproteinémií. Objevují se při léčbě tak častými léčivy, jako jsou antihypertenzíva ze skupiny beta-blokátorů a thiazidových antidiuretik, hormonální kontraceptiva, estrogeny, antiepileptika apod.