3.1 Klinické projevy
     Z klinického hlediska se jedná o heterogenní skupinu onemocnění. Klinické projevy jsou podobně jako u ostatních dědičných metabolických poruch pestré a nespecifické. Nemocní přicházejí k lékaři s postižením ledvin (intersticiální nefritida, urolitiáza, renální selhání), kloubů (dnavá arthritis), neurologickým postižením (psychomotorická retardace, křeče, choreoathetosa, automutilace). Pro některé defekty je typické postižení imunitního systému či určitý typ anémie. Často se s prvními projevy setká vedle praktického lékaře též nefrolog, neurolog, urolog, reumatolog, imunolog či hematolog. Nástup příznaků má značnou časovou šíři. Těžké formy postižení se projevují již v novorozeneckém věku. Řada onemocnění má ale nástup příznaků později. Klinické projevy začínají často až v adolescenci či až v dospělém věku. Poruchy metabolismum purinů jsou typickým příkladem skutečnosti, že dědičné poruchy metabolismu nejsou jen záležitostí dětských lékařů, ale stávájí se též oblastí zájmů lékařů dospělých. Podobně jako u jiných dědičných metabolických poruch může být průběh onemocnění akutní, intermitentní nebo chronický. Závažnost postižení je též různá - od benigního či asymptomatického průběhu až po akutní život ohrožující stavy.

3.2. Charakteristika a laboratorní nálezy u jednotlivých onemocnění
3.2.1 Deficit hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy (HPRT)
     Deficit enzymu vede ke zvýšené syntéze purinů de novo. Výsledkem je nadprodukce kyseliny močové, projevující se hyperurikémií a hyperurikurií. Kompletní deficit se označuje jako Leschův-Nyhanův syndrom.Toto onemocnění patří mezi nejčastější genetické defekty purinového metabolismu a zasluhuje si právem podrobnější popis.
     V klinickém projevu tohoto onemocnění dominuje dvojí odlišná symptomatologie. Mezi první patří následky výrazné nadprodukce kyseliny močové. Postiženým orgánem jsou vedle kloubů také ledviny, kde dochází kromě vzniku urolitiázy též k akutní nefropatii kyseliny močové a v některých případech až k akutnímu selhání ledvin. Kromě těchto následků nadprodukce kyseliny močové má onemocnění také výraznou neurologickou symptomatologii.

     Jedním z prvních alarmujících příznaků nadprodukce kyseliny močové je oranžově červené zabarvení plen od vysrážených krystalů kyseliny močové z moči. Již brzo po narození se mohou vyskytovat projevy akutní nefropatie kyseliny močové (viz část 3.3 této kapitoly). Kolem 4.měsíce dochází k opoždění v psychomotorickém vývoji. Koncem prvního roku jsou přítomny neurologické změny - atetoidní nebo choreatiformní pohyby, hyperreflexie, torzní dystonie, hypotonie, dysartrie. K rozvoji dnavé artritidy dochází spíše v pozdějším věku. Mezi nejcharkterističtější rysy patří sebepoškozování neboli automutilace. Tento neobvyklý příznak se objevuje zhruba kolem 2.roku života, vyjímečně až kolem puberty. Postižení si okusují rty, konečky prstů, jazyk. Někdy bývá též přítomna agresivita vůči zdravotnickému personálu. Automutilace bývá někdy tak výrazná, že je nutné nemocným přivazovat ruce a pro výrazné poškození orofaciální oblasti se též provádí extrakce zubů. Postižení nemají snížený práh bolesti a často se stydí za toto nutkavé chování, které nelze vůlí ovládnout. Primární příčina neurologických projevů není dosud známa. Současné výzkumné práce ukazují na deficit dopaminergních neurotransmiterů v mozku.

Laboratorní nálezy a diagnostika. Nadprodukce kyseliny močové se projevuje výraznou hyperurikurií (300 - 850 µmol/kg/24 hodin). Hyperurikémie může dosahovat hodnot 416 až více než 1000 µmol/l. V ojedinělých případech lze nalést i normourikémii. V moči je zvýšené vylučování hypoxanthinu (více než 30 mmol/mol kreatininu). Prvním příznakem bývá oranžově červené zbarvení moče či zjištění této barvy na plenách. Tento nález je zcela jasnou indikací k vyšetření hladin kyseliny močové v krvi a v moči. Po průkazu hyperurikurie, hyperurikémie a zvýšeného vylučování hypoxanthinu se diagnóza potvrdí enzymovým vyšetřením z lyzátu erytrocytů.

3.2.2 Částečný deficit HPRT
     Na rozdíl od kompletního deficitu je častějším projevem dnavý syndrom. U nemocných nedochází k psychomotorické retardaci a není přítomna neurologická symptomatologie.
Klinické projevy jsou jen důsledkem naprodukce kyseliny močové. Prvním příznakem bývá postižení ledvin, které se může projevit až akutním selháním. K rozvoji dny může docházet až v pozdějším věku. U řady pacientů bývá tento defekt zaměněn za diagnózu primární dny.
Laboratorní nálezy a diagnostika jsou stejné jako u kompletního defektu, jen pro rozlišení částečného deficitu je třeba provést enzymové vyšetření z intaktních erytrocytů.

3.2.3 Zvýšená aktivita fosforibosyldifosfátsyntetázy (PRPPs)
     Zvýšená aktivita PRPPs vede ke stimulaci syntézyde novo. U pacientů dochází k opožděnému vývoji a k ataxii. Jsou přítomny též dysmorfické rysy. Charakteristickým projevem je vrozená hluchota. Nadprodukce kyseliny močové vede k postižení kloubů a ledvin. Onemocnění je gonosomálně recesívně dědičné a heterozygoti mají klinické i biochemické projevy.
Laboratorní nálezy a diagnostika: hyperurikémie, hyperurikurie. Pro potvrzení diagnózy je nutné prokázat zvýšenou aktivitu enzymu v erytrocytech.

3.2.4 Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN)
     Ledviny jsou tradičně považovány za jeden ze dvou primárně postižených orgánů u dny. Dlohodobé studie však nepotvrdily dnu či chronickou hyperurikémii jako signifikantně nezávislý faktor vedoucí k chronické renální insuficienci. Výskyt renálního selhání u pacientů se dnou je spíše sdružený s jinými rizikovými faktory, jako je arteriální hypertenze, ateroskleróza či již předcházející onemocnění ledvin (např. glomerulonefritida, pyelonefritida či amyloidosa). Nicméně existují pacienti s nekomplikovanou dnou, u kterých dochází k rychle progredujícímu onemocnění ledvin. Tato choroba byla prvně popsána v roce 1960 a je v současné době označována jako familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie. Největší počet pacientů byl diagnostikován ve Velké Británii.

Klinické projevy. Onemocnění je charakterizováno dnou a progresivním onemocněním ledvin. Začátek onemocnění je obvykle v dětství, adolescenci nebo na začátku dospělého věku a renální selhání se obvykle objevuje mezi 20.- 40. rokem. Hyperurikémie a následná dna se objevuje u mladých pacientů nezávisle na pohlaví z důvodu nízké exkreční frakce kyseliny močové. První podezření na toto onemocnění může vzbudit pozitivní rodinná anamnéza. Onemocnění má totiž autosomálně dominantní typ dědičnosti. Genetický defekt však nebyl ještě určen a patogeneze hyperurikémie a postižení ledvin zůstává nejasná. Další zvláštností oproti primární dně je postižení žen. Dna u mladých žen je vzácná a dokonce dlouhou dobu přetrvávalo tvrzení, že žena v premenopause nemůže onemocnět dnou. Jako důvod byl udáván protektivní efekt ženských pohlavních hormonů, který však nebyl prokázán. Retrospektivní studie velkého počtu pacientů se dnou prokázaly, že existuje premenopausální dna. Příčinou může být uvedené onemocnění či zvýšená aktivita PRPPs. Laboratorní nález nejasné hyperurikémie u dívky či mladé ženy je proto velmi suspektní pro metabolický defekt purinů a je zcela jasnou indikací k následnému detailnímu vyšetření purinového metabolismu. Dříve než se objeví dna u jednoho nebo více členů rodiny onemocnění může být přehlédnuto a diagnostikováno jako familiární nefritida.

Laboratorní nálezy a diagnostika. Typická je hyperurikémie a výrazně snížená exkreční frakce kyseliny močové. Vyšetření purinových metabolitů v tělesných tekutinách je zcela v normě. Též stanovení aktivit enzymů purinového metabolismu je v normě. Snížená exkreční frakce kyseliny močové je považována za biochemický marker tohoto onemocnění. Vyšetření biopsie ledvin prokazuje nespecifickou intersticiální nefritidu a je nutné upozornit, že u většiny pacientů nebyly prokázány krystaly urátů.

3.2.5 Dna
     Dna je definována jako klinický syndrom. Z tohoto důvodu označení dnavý syndrom přesněji vystihuje skutečnost, že příčinou primární hyperurikémie, dnavé artritidy a v řadě případů postižení ledvin, může být jedno z těchto onemocnění:
primární dna, deficit HPRT, zvýšená aktivita PRPPs, FJHN, familiární dna. Za vznik hyperurikémie a dnavého syndromu je zodpovědná kombinace řady faktorů. Hlavními rizikovými faktory jsou zvýšený příjem purinů stravou sdružený s defektem v renálním vylučování kyseliny močové, kde odpovědí na zvýšenou zátěž puriny je zvýšení hladiny kyseliny močové.

Primární dna patří mezi nejčastější typ dny a postihuje zejména starší obézní muže. Podrobný popis tohoto onemocnění lze najít v učebnicích vnitřního lékařství nebo revmatologie (K.Pavelka jr.: Krystalické artropatie., viz doporučená literatura) Zde uvádíme jen stručnou charakteristiku.
Klinické projevy. Rozlišují se 4 stádia v průběhu onemocnění:
      1.období asymptomatické hyperurikémie
      2.období akutního dnavého záchvatu
      3.interkritické období
      4.období chronické tofosní dny.
Diagnostika. K jisté diagnostice dny stačí průkaz urátových krystalů v synoviální tekutině, nebo nález tofu obsahujícího uráty.

3.2.6 Deficit adeninfosforibosyltransferázy (APRT) (2,8-dihydroxyadeninová litiáza)
     Defekt aktivity adeninfosforibosyltransferázy (APRT) vede k přeměně adeninu na 2,8-dihydroxyadenin (2,8-DHA). Tento velmi špatně rozpustný metabolit vytváří močové konkrementy.
Klinické projevy. Onemocnění může mít benigní, ale také život ohrožující průběh. U řady pacientů došlo k akutnímu selhání ledvin. 20% nemocných zůstává však asymptomatických. Je nutné zdůraznit, že se toto onemocnění nestává jen záležitostí dětského věku. Průměrný věk popsaných pacientů činí 25 let.
Laboratorní nálezy a diagnostika. Typické je vylučování adeninu, 8-hydroxyadeninu a 2,8-dihydroxyadeninu v poměru 1,0 : 0,03 : 1,5. Tvorba a vylučování ostatních purinů jsou nezměněny. Na možnost tohoto onemocnění může též upozornit nález v močovém sedimentu (nikoli jehličkovité, ale mikrosférické krystaly). Po průkazu 2,8-DHA v moči spočívá potvrzení diagnózy v enzymovém vyšetření z erytrocytů. Na možnost deficitu APRT je třeba myslet u dětí a dospělých se symptomy urolitiázy, zvláště při normálních hodnotách kyseliny močové v séru a moči. 2,8-DHA je analog kyseliny močové a rutinními chemickými testy nelze tento metabolit odlišit od kyseliny močové. Konkrementy jsou rtg-nekontrastní. Při pozornější analýze konkrementů z kyseliny močové lze předpokládat častější nález této litiázy než dosud.

3.2.7 Deficit xantinoxidázy (XO) (dědičná xanthinurie)
     Xantinoxidáza je klíčový enzym katabolismu purinových metabolitů. Defekt enzymu způsobuje zvýšené vylučování xantinu a hypoxantinu močí. Onemocnění bylo popsáno v roce 1954 jako první enzymový defekt purinového metabolismu.
Klinické projevy. Jde o poměrně benigní afekci. Postižení probíhá často asymptomaticky a zjištění této poruchy je spíše náhodným nálezem, když v rámci biochemického vyšetření je prokázána hypourikémie. Nicméně u části nemocných se defekt manifestuje xantinovou urolitiázou, která nemusí být vždy jen v dospělosti a je možná i v novorozeneckém věku.
Laboratorní nálezy a diagnostika. Typické je zvýšené vylučování xantinu a hypoxantinu močí. V krvi a v moči jsou velmi nízké až téměř nulové hodnoty koncentrací kyseliny močové. Stanovení aktivity enzymu je možné jen ze střevní či jaterní biopsie. Často je diagnóza stanovena jen na úrovni metabolitů. V rámci diferenciální diagnostiky urolitiázy přicházejí v úvahu tyto purinové metabolity: kyselina močová, xantin a 2,8-dihydroxyadenin. Podezření výrazně zvyšuje pozitivní rodinná anamnéza s výskytem urolitiázy v rodině, věk není příliš rozhodující. Nefrotoxicita těchto tří metabolitů souvisí s jejich špatnou rozpustností v moči. Následující tabulka (tab. 8.2) ukazuje v přehledu rozpustnost purinových metabolitů v moči při různém pH. Zatímco rozpustnost kyseliny močové lze alkalizací zvýšit až 12 x, rozpustnost xantinu a 2,8-dihydroxyadeninu takto ovlivnitelná není. Je nutné zdůraznit, že při léčbě 2,8-dihydroxyadeninové litiázy je alkalizace kontraindikována.

3.2.8 Kombinovaný deficit xanthinoxidázy a sulfitoxidázy
     Klinické projevy. Převažuje symptomalogie způsobená deficitem sulfitoxidázy. První příznakem jsou často novorozenecké křeče. Typická je dislokace oční čočky. Postižení mají opožděný vývoj, ataxii a spastickou parézu. Laboratorní nálezy. Vedle hypourikémie a xanthinurie je zvýšené vylučování S-sulfocysteinu, siřičitanu, thiosulfátu a disulfidů močí.

3.2.9 Deficit adenylosukcinázy (ASase)
     Jedná se o poměrně nový defekt purinových nukleotidů objevený v roce 1984. Onemocnění je prvním popsaným genetickým defektem u člověka postihující syntézu purinů de novo. Patobiochemické mechanismy vedoucí k poškození CNS a neurologickým projevům jsou v současné době neznámé. Nálezy u pacientů diagnostikovaných v zahraničí vylučují depleci purinových nukleotidů jako příčinu klinických projevů.
Klinické projevy. V popředí klinického obrazu je neurologické postižení s psychomotorickou retardací. V prvních letech života se začíná projevovat psychomotorická retardace, která je často spojena s epilepsií. Dalšími symptomy mohou být hypotonie, autismus, dyskinese. Dosud bylo diagnostikováno ve světě jen 16 pacientů. Nález dalších pěti pacientů české národnosti pravděpodobně ukazuje na častý výskyt tohoto onemocnění v naší populaci.
Laboratorní nálezy a diagnostika. Biochemickými markery onemocnění jsou dva metabolity substrátů enzymu ASase v synthese purinů de novo a purinnukleotidovém cyklu, které se hromadí v moči, krvi a mozkomíšním moku. Jedná se o sukcinylaminoimidazol karboxamid ribosid - SAICAr [5-aminoimidazol-4-(N-sukcinylkarboxamido)-ribosid] a sukcinyladenosin (S-Ado). Zkušenosti autorů ukazují, že ke screeningovému vyšetření z ranního vzorku moče je velmi výhodné použít metodu tenkovrstevné chromatografie. Mezi indikace k tomuto selektivnímu screeningu patří: nejasná psychomotorická retardace nebo křeče nebo hypotonie. Po pozitivním nálezu při screeningovém vyšetření následuje kvantifikace obou sukcinylpurinů (SAICAr a S-Ado) v moči, krvi a mozkomíšním moku pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Potvrzení defektu lze provést vyšetřením aktivity enzymu v lymfocytech. Defekt enzymu je též průkazný ve fibroblastech, ledvinách, jaterní tkáni a svalové tkáni. Na pracovišti 1.LF UK byly též zavedeny metody DNA analýzy pro toto onemocnění.

3.2.10 Deficit adenosindeaminasy (ADA)
     Onemocnění patří mezi defekty postihující imunitní systém. Deficit enzymu vede k nahromadění toxického deoxyadenosinu, který postihuje imunokompetentní buňky.
Klinické projevy začínají u těžkých forem již od narození. Jde o těžké rekurentní infekce, zvláště plicní. Častá je i kandidóza, chronické vodnaté průjmy. Deficit ADA je totiž jednou z příčin těžkého kombinovaného imunodeficitu (severe combined imunodeficiency disease -SCID). 85% pacientů s tímto deficitem má klasický SCID. Prognóza je velmi špatná a postižení bez léčby umírají do dvou let. Zbývajících 15% onemocní v pozdějším věku, kde má onemocnění delší průběh.
Laboratorní nálezy a diagnostika. Močí se zvýšeně vylučuje deoxyadenosin a adenosin. Imunologické vyšetření prokazuje postižení jak humorální tak buněčné imunity. Rtg vyšetření ukazuje na vymizení stínu thymu. U řady pacientů jsou na předním konci žeber změny stejné jako u rachitidy. Na možnost tohoto deficitu je třeba pomýšlet u dětí s rekurentními infekceni, chronickým průjmem a prokázaným postižením obou typů imunity. Průkaz či vysoké podezření na SCID (zejména z výsledků imunologického vyšetření) má ihned alarmovat lékaře k indikaci vyšetření na deficit ADA. Prvním krokem k diagnóze je průkaz deoxyadenosinu v moči. Dále následuje stanovení aktivity enzymu v erytrocytech. Vyšetření se provádí z nesrážlivé krve odebrané do EDTA. Stanovení enzymové aktivity je nutné provést v den náběru.

3.2.11 Deficit purinnukleosidfosforylázy (PNP)
     Defekt enzymu je dalším onemocněním postihujícím imunitní systém. Ve srovnání s deficitem ADA je tento defekt vzácnější.Hromadící se substráty enzymu PNP jsou toxické a poškozují funkci T lymfocytů. Humorální imunita zůstává nepoškozena.
Klinické projevy. Nástup prvních příznaků je v širokém časovém rozmezí. První projevy lze pozorovat jak u kojenců, tak u starších dětí. Typická je zvýšená náchylnost k virovým a bakteriálním infekcím.
Laboratorní nálezy a diagnostika. Imunologické vyšetření prokazuje postižení buněčné imunity. V moči se vylučují v nadměrném množství tyto biochemické markery: inosin, deoxyinosin, guanosin a deoxyguanosin. V řadě případů je přítomna hypourikémie a hypourikurie. Na toto onemocnění je třeba myslet u všech dětí se symptomy imunodeficitu ukazujícího na dysfunkci buněk T. Hypourikémie, hypourikurie a potvrzení defektu buněčné imunity zvyšují pravděpodobnost této diagnózy. Následuje důkaz uvedených biochemických markerů v moči. Potvrzení deficitu spočívá ve stanovení aktivity PNP v erytrocytech.

3.2.12 Zvýšená aktivita adenosindeaminázy (ADA)
     Onemocnění představuje vedle zvýšené aktivity PRPPs další defekt kde není enzymový deficit, ale naopak je aktivita enzymu zvýšená. Typickým klinickým projevem je hemolytická anemie. Diagnostika se opírá o charakteristický laboratorní nález akumulace adeninových nukleotidů v erytrocytech. Diagnóza tedy spočívá v důkazu nukleotidů a zvýšené aktivity enzymu v erytrocytech.

3.2.13 Deficit myoadenylátdeaminázy (M-AMPDA)
     Defekt této svalové adenylátdeaminázy představuje jeden z nejčastějších enzymových defektů ve svalech.
Klinické projevy. Typická je svalová únava až bolest po pohybu. Mezi méně časté příznaky patří svalová slabost bez předcházející svalové činnosti.
Laboratorní nálezy a diagnostika. Na rozdíl od většiny ostatních defektů purinového metabolismu nemá toto onemocnění charakteristickou akumulaci metabolitů v tělesných tekutinách. Vyšetření krve či moče zde není přínosné. K diagnostice přispívá provedení ischemického testu, kde po svalové aktivitě předloktí nedochází k produkci amoniaku. Nízké plazmazické hodnoty amoniaku svědčí pro pozitivitu testu.

3.2.14 Deficit inositrifosfát pyrofosfohydrolázy (ITP)
     Tento deficit má pravděpodobně benigní průběh. Laboratorním nálezem je zvýšená koncetrace nukleotidu inosintrifosfátu (ITP) v erytrocytech. Některé literární údaje usuzují, že částečný defekt je častější v mentálně retardované populaci. Dle akumulace ITP v erytrocytech u tohoto defektu je předpokládán cyklus, ve kterém je ITP nepřetržitě syntetizován a metabolizován.

3.2.15 Renální hypourikémie
     Mezi transportní poruchy kyseliny močové patří vedle familiární hyperurikemické nefropatie ještě renální hypourikémie. Termín renální hypourikémie zahrnuje patologické stavy s nízkou hladinou kyseliny močové v krvi z důvodu zvýšené clearance kyseliny močové. Zvýšená clearance může odrážet dědičný či získaný defekt tubulárního transportu v ledvinách, který je buď izolovaný jen pro kyselinu močovou či kombinovaný s jinými transportními defekty.

3.2.15.1 Dědičná renální hypourikémie
     Jedná se o specifický, izolovaný dědičný defekt membránového transportu kyseliny močové v ledvinném proximálním tubulu. U homozygotů se onemocnění plně manifestuje hypourikémií a zvýšenou clearance kyseliny močové. Heterozygoty lze detegovat mírně sníženou sérovou hladinou a mírnou, ale signifikantně sníženou renální clearance urátu. Dědičnost je autosomálně recesívní. Existují ještě jiná onemocnění s renální hypourikémií, která se od uvedeného defektu liší tím, že postižení transportu urátu je jen jednou součástí generalizovaného postižení membránového transportu v ledvinách. Mezi nejčastější patří Fanconiho syndrom, zahrnující galaktosémii, cystinosu, Wilsonovu chorobu a dědičnou intoleranci fruktosy. Patří sem též Hartnapův syndrom.

3.2.15.2 Získaná renální hypourikémie
     Tento typ hypourikémie lze nalézt u stavů se zvýšeným objemem extracelulární tekutiny, jako např. u nedostatečné sekrece antidiuretického hormonu. Vyskytuje se též u různých typů malignit, např. u mnohočetného myelomu, lymfomů, plicních nádorů, Hodgkinovy nemoci. Renální hypourikémii lze zjistit také u onemocnění jater, otrav těžkými kovy a po podání tetracyklinů.

3.3 Kyselina močová a postižení ledvin
     Kyselina močová neboli 2,6,8-trioxypurin představuje u člověka konečný produkt metabolismu purinů. U lidí a primátů chybí enzym urikáza, který umožňuje další přeměnu kyseliny močové na lépe rozpustný allantoin. Hlavním klinickým problémem je to, že kyselina močová je extrémně nerozpustná a cirkuluje v krvi v hladinách blízkých hodnotě, při které již není rozpustná. Chová se jako velmi slabá kyselina, a proto při pH 7,4 je v plazmě téměř veškerá kyselina močová jako monosodná sůl rozpustná do koncentrace 0,42 mmol/l. Při zvýšení koncentrace dochází k vypadávání z roztoku a tvorbě tofů. V moči je rozpustnost této látky závislá na hodnotě pH (tab. 8.2). Při pH 5,75 je zhruba 50% kyseliny močové disociováno, poklesne-li však pH moče na 4,75, je již 91% tohoto metabolitu přítomno ve formě nedisociované a málo rozpustné kyseliny močové. Tato skutečnost ukazuje na nutnost věnovat zvláštní pozornost tomuto metabolitu nejen z pohledu reumatologa (dnavá arthritis, tvorba tofů), ale též z nefrologického hlediska.

     Z celkového množství kyseliny močové vyloučeného za 24 hodin připadá 70-80 % na ledviny. Asi 25% této látky se vylučuje z organismu střevní sekrecí. Kyselina močová je významným rizikovým faktorem nejen pro obstrukci vývodných močových cest, ale také pro parenchym ledvin. Stanovení vylučování kyseliny močové je proto velmi účelné. Rozpoznání zvýšeného vylučování kyseliny močové je důležité z těchto důvodů:
a) ledvinné tubuly a vývodné cesty močové těchto pacientů jsou vystaveny zvýšenému riziku tvorby konkrementů a poškození vlastní tkáně;
b) u řady pacientů jsou příčinou dědičné metabolické poruchy, kde odhalení tohoto onemocnění má význam nejen pro pacienta, ale i pro další členy rodiny;
c) nález zvýšeného vylučování je užitečnou informací pro diagnostiku proliferativních chorob.

     Zvýšené hladiny kyseliny močové a její soli v krvi a moči vyvolávají dva typy poškození ledvin. Nefropatii kyseliny močové je nutné odlišit od urátové nefropatie. U prvního typu dochází k precipitaci kyseliny močové ve sběrných kanálcích, ledvinné pánvičce či ureteru s následným postižením toku moče. U urátové nefropatie dochází k precipitaci monosodného urátu v intersticiu ledvin. Nefropatie kyseliny močové souvisí s hyperurikurií, zatímco urátová nefropatie je sdružena s hyperurikémií. Riziko pro vznik litiázy z kyseliny močové může představovat také hyperurikurie a oligourie po hladovění. Při delším hladovění stoupá ketóza, laktacidémie, urikémie a klesá vylučování kyseliny močové. Po skončení hladovky urikémie klesá a vzniká masivní urikurie s přesycením moče kyselinou močovou. V tomto kritickém období je nutné dbát o zvýšení diuresy a o alkalizaci moče.

3.4 Interpretace vyšetření kyseliny močové v krvi a moči
3.4.1 Vliv věku na hladiny kyseliny močové v séru
     Sérová hladina kyseliny močové je rozdílná v závislosti na věku a pohlaví. V dětském věku až do puberty jsou u chlapců a děvčat hodnoty urikémie stejné (180-240 µmol/l). V pubertě dochází u chlapců k vzestupu hladiny, která je již téměř stálá během života, zatímco u žen je tento posun zcela minimální. U žen jsou hodnoty urikémie mezi 20.- 45.rokem konstantní a o 30 - 60 µmol/l nižší než u mužů. V menopause se zvyšují a dosahují hodnoty jako u mužů. Nižší sérová hladina u žen ve srovnání s muži souvisí s vyšší exkreční frakcí urátu danou nižší postsekreční reabsorbcí v ledvinných tubulech.

3.4.2 Hyperurikémie
     Různé metody ke stanovení kyseliny močové mohou poskytovat poněkud odlišné výsledky. Metoda s použitím enzymu urikázy je spolehlivější než ostatní (např.oxidačně-redukční metody), které mohou nadhodnotit hladinu kyseliny močové o 25 - 60 µmol/l. Ve většině studií jsou považovány za horní limit tyto hodnoty:

Příčiny hyperurikémie
     Pool kyseliny močové a koncentrace v plazmě je výsledkem rovnováhy mezi příjmem purinů potravou, vlastní produkcí a vylučováním. Následující přehled ukazuje na základní patobiochemické příčiny hyperurikémie, ze kterých vyplývá interpretace zvýšených hladin kyseliny močové.

1.Zvýšený příjem exogenních purinů potravou
     Vliv diety na hladiny kyseliny močové je zřejmý při zavedení bezpurinové diety na 5-7 dnů a následném stanovení vylučování. V této situaci je vylučování ekvivalentní endogenní produkci. Při bezpurinové dietě vyloučí zdravý člověk do moči maximálně 3,6 mmol kyseliny močové za 24 hodin. Při běžné stravě jsou hodnoty do 4,8 mmol/24 hod považovány za normální. Jestliže se na hyperurikémii podílí vysoký až excesivní přívod purinů stravou, dochází pak u pacientů po bezpurinové dietě k poklesu hladin urátu v plazmě a moči. I když se tento rozdíl může individuálně lišit, ze studií u zdravých kontrolních osob vyplývá, že pokles plazmatické hladiny urátu o více než 60 µmol/l a snížené vylučování o více než 1,2 mmol/24 hodin ukazují na významný podíl purinů ve stravě. Při zjištění výrazně zvýšeného vylučování kyseliny močové po bezpurinové dietě s hyperurikémií je tento nález indikátorem metabolických defektů a má vést k dalšímu vyšetření purinového metabolismu (viz zvýšená biosyntéza purinů).

2.Snížené vylučování kyseliny močové ledvinami
     Hypourikurii nacházíme u pacientů s primární dnou (přibližně u 10% pacientů byla však zjištěna nadprodukce kyseliny močové). Významně snížená exkreční frakce kyseliny močové je typická pro FJHN. Ke sníženému vylučování kyseliny močové dochází též při chronickém renálním selhání, dále při ketoacidóze a laktátové acidóze, kde organické anionty inhibují sekreci urátu.

3.Zvýšený rozpad buněk
     Zvýšený rozpad nádorových buněk, zejména po protinádorové léčbě vede ke značnému uvolnění purinů a tím i ke zvýšené tvorbě kyseliny močové. Jde nejčastěji o lymfoproliferativní a myeloproliferativní procesy. Zvláště kritické z hlediska litiázy kyseliny močové jsou stavy bezprostředně po nasazení chemoterapie cytostatiky, ozáření rentgenem. Zvýšený rozpad nukleoproteinů vedoucí k hyperurikémii je též u polycytémie, hemolytické anemie, hemoglobinopatie a u třetiny pacientů s psoriázou.

4.Zvýšený katabolismus purinů
     K hyperurikémii vedou všechny stavy zvýšeného katabolismu či snížené syntézy ATP. Zvýšená degradace ATP probíhá u těchto stavů: podání fruktosy, svalová námaha, příjem etanolu, glykogenosy, hereditární intolerance fruktosy. Snížená syntéza ATP je charakteristická pro tkáňovou hypoxii a metabolické myopatie. Hyperurikémie se tak stává markerem energetické krize buňky.

5. Zvýšená biosyntéza purinů
     Ke zvýšené biosyntéze kyseliny močové de novo dochází u dvou deficitů HPRT a při zvýšené aktivitě PRPPs (viz část 3.2 této kapitoly).

6.Jiné příčiny
     Hyperurikémie je přítomna u řady endokrinologických chorob (hypoparathyreóza, hyperparathyreóza). Hyperurikémie může být vyvolána léky např. nízkými dávkami kyseliny acetylsalicylové, pyrazinamidu, diuretik, dostavuje se též při otravě olovem. Poruchy metabolismu lipidů (nejčastěji hypertriacylglycerolémie), obesita a diabetes mellitus bývají spojeny s hyperurikémií.

3.4.3 Hypourikémie
     Jako hypourikémie se označuje koncetrace kyseliny močové v séru nižší než 120 µmol/l. Z metabolických poruch vede k hypourikémii xanthinurie, dědičná renální hypourikémie a deficit purinnukleosidfosforylázy. Hypourikémii způsobují dále stavy se zvýšenou clearance kyseliny močové a s renálním tubulárním defektem. Nízké hodnoty kyseliny močové se nacházejí u syndromu nedostatečné sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Také terapie některými léky (např.vysoké dávky aspirinu, kyseliny askorbové, kortikosteroidy, probenecid) vede k hypourikémii.

4. Příprava pacienta k vyšetření purinového metabolismu
     Vzhledem k řadě faktorů ovlivňujících koncentrace kyseliny močové v krvi a v moči je nutné provádět odběr za pokud možno standardních podmínek. Hladina kyseliny močové může kolísat během dne až o 10%. K přesnému průkazu hyperurikémie se proto doporučuje vyšetření 2 x v průběhu týdne opakovat. Před vyšetřením je nevhodná strava s velkou purinovou zátěží. Léky ovlivňující oxidačně-redukční metody ke stanovení kyseliny močové (zejména kyselina askorbová při vyšetření v moči) by měly být vysazeny. V případech detailního vyšetření purinového metabolismu je nutné 3 dny před vyšetřením krve a moče držet nízkopurinovou dietu, tj. vynechat vnitřnosti a omezit maso na jednu porci děnně (cca 150 g). Vzhledem k analytickým interferencím metylovaných xanthinů je nutné vyloučit kávu, coca-colu, čaj. Na žádance k vyšetření purinového metabolismu je nutné uvést:
1) adekvátní klinickou informaci (epikrisu či diferenciálně diagnostický problém),
2) minulou a současnou léčbu (nezapomenout na transfúze krve),
3) úplnou rodinnou anamnézu a
4) při transportu biologického materiálu z větší vzdálenosti zaslat též vzorek krve od zdravé kontroly.

5. Laboratorní vyšetřovací postupy
     Vzhledem ke genetické heterogenitě vedoucí k širokému spektru klinických projevů je diagnostika obtížná. Stanovení diagnózy je možné jen na základě biochemického vyšetření. Po provedení samotného klinického vyšetření nelze v řadě případů diagnózu stanovit a ošetřující lékař je odkázán na výsledek specielního biochemického vyšetření. Život ohrožující akutní formy těchto defektů zdůrazňují nutnost včasné diagnostiky.