na začátekZastánci neuromediátorových hypotéz předpokládali, že primární příčina vzniku afektivních poruch spočívá ve změněné dostupnosti určitých neuromediátorů v synapsích. Neurochemické mechanismy vedoucí k těmto změnám spočívají ve zvýšení nebo snížení syntézy, uvolňování, uptake nebo metabolismu neuromediátororů. Jedná se o procesy regulované enzymy, receptory a transportními proteiny.
První hypotézy, které předpokládaly, že depresivní stav může být spojen s relativním snížením hladin NA nebo 5-HT v mozku, vznikaly v 50. a 60. letech (47, 246, 279, 17). Zpočátku přibývaly zvláště důkazy o úloze katecholaminů (105, 260, 300, 50, 282, 301) a byla formulována známá katecholaminová hypotéza afektivních poruch, podle níž je deprese spojena s absolutním nebo relativním nedostatkem katecholaminů, hlavně NA, ve funkčně významných oblastech mozku obsahujících adrenergní receptorová vazebná místa, zatímco mánie je spojena s funkčním nadbytkem těchto neuromediátorů. Tato hypotéza vycházela ze známých okamžitých presynaptických účinků antidepresiv, především tricyklických (TCA) a inhibitorů monoaminoxidasy (MAOI), a z účinků reserpinu. Působení těchto látek bylo vysvětlováno takto: 1) TCA přes blokádu reuptake NA a/nebo 5-HT zvyšují hladiny volného fyziologicky aktivního neuromediátoru v CNS a prodlužují jeho působení na postsynaptická receptorová místa (17, 105, 19); 2) MAOI inhibují štěpení monoaminových neuromediátorů a zvyšují tak jejich dostupnost pro uvolňování do synaptické štěrbiny; 3) reserpin snižuje koncentrace biogenních aminů v nervových zakončeních, čímž indukuje depresivní symptomy pozorované u asi 15% hypertenzních pacientů, kterým je podáván (149, 50).
Skutečnostem, že podání reserpinu vede také ke snížení 5-HT v mozku (47), že TCA inhibují uptake 5-HT v různých tkáních a zvyšují tak hladiny volného 5-HT (18) a že tryptofan zvyšuje terapeutickou účinnost MAOI (61), nebyla v diskusích o mechanismech působení těchto látek zpočátku věnována dostatečná pozornost. Pozorování dalších účinků TCA na serotoninergní procesy, zvýšení hladin 5-HT v mozku po podávání MAOI nebo po elektrokovulsivní terapii (ECT), terapeutické účinky prekursorů 5-HT a zjištění abnormalit v indolaminergních systémech při depresi (107, 62, 104, 163) vedly nakonec k formulaci indolaminové hypotézy předpokládající, že deprese je, alespoň částečně, vyvolána poklesem hladin indolaminů, hlavně 5-HT, v mozku. Účinky antidepresiv na adrenergní a/nebo serotoninergní systémy jsou podle této serotoninové hypotézy nezbytné pro jejich terapeutické působení, přičemž antidepresiva s různými biochemickými účinky jsou účinná u různých typů deprese.
V dalších hypotézách se předpokládaly poruchy i v jiných neuromediátorových systémech a interakcích mezi nimi. Např. možnost, že acetylcholin (ACh) se může podílet na vzniku depresivní poruchy, byla zahrnuta v cholinergní-adrenergní rovnovážné hypotéze (139), podle níž je deprese způsobena převahou cholinergního systému nad adrenergním a mánie naopak.
Dopaminová hypotéza (270) předpokládá nedostatek dopaminu v mozku při depresivní poruše. Podkladem pro její formulaci byla jednak biochemická měření ukazující na snížený obrat DA při depresi, jednak účinky neuroleptik, antidepresiv, lithia, ECT, apod. na dopaminergní systém a na náladu. Hypotéza, že dopamin je důležitý faktor u endogenních psychóz, deprese, mánie i schizofrenie, byla předložena jako spíše doplňková než alternativní k jiným hypotézám. Stejně jako mnohé jiné, byla dopaminová hypotéza afektivních poruch později dále rozpracována se zahrnutím receptorových změn.
Zřejmá heterogenita depresivního onemocnění se projevila v hypotéze biogenních aminů (179), podle níž deprese vzniká buď při poruše funkce noradrenergního, ale ne dopaminergního a serotoninergního systému, nebo při poruše serotoninergního, ale nikoli noradrenergního systému.
Z neuromediátorových hypotéz spojujících úlohu serotoninergních a noradrenergních systémů přetrvala dodnes „permisivní“ hypotéza, podle níž nedostatečná centrální indolaminergní transmise „připouští“ afektivní poruchu, ale není postačující pro její vznik; blízkou příčinou pro vznik afektivního stavu je za této situace změna v centrální katecholaminové transmisi, která je při mánii zvýšená a při depresi snížená (261). Korekce nízkých hladin 5-HT by tedy měla zmírňovat afektivní onemocnění.
Další výsledky zvýraznily zapojení 5-HT do mechanismů účinku antidepresiv, např. zjištění, že L-TRP působí antimanicky (261) a že antidepresivní účinky MAOI nebo TCA mohou být zrušeny p-chlorfenylalaninem, který selektivně inhibuje tryptofanhydroxylasu a tedy syntézu 5-HT (298). Byla pozorovány rovněž antidepresivní účinky 5-hydroxytryptofanu (prekursor 5-HT) a tyrosinu (prekursor DA a NA), což podpořilo monoaminovou hypotézu o nedostatku monoaminových neuromediátorů při depresi jako primárním faktoru ve snížení serotoninergní a noradrenergní aktivity u některých typů deprese (338).
V monoaminových hypotézách afektivních poruch se také objevil předpoklad, že klíčový význam v působení antidepresiv mají adaptivní změny aktivity tyrosinhydroxylasy, enzymu limitujícího rychlost syntézy katecholaminů (294) a že na vzniku afektivních poruch se podílí nejen dostupnost neuromediátorů, ale i senzitivita receptorových systémů (294, 341), čímž se dostáváme do kategorie hypotéz označovaných jako receptorové.
Neuromediátorové hypotézy byly podpořeny např. pozorováním antidepresivních účinků prekursorů 5-HT a zjištěním změn koncentrací neuromediátorů a jejich metabolitů v mozku v souvislosti s depresivní poruchou a s pokusy o sebevraždu. Snížená aktivita serotoninergních a noradrenergních systémů byla ale pozorována pouze u některých podskupin depresivních pacientů. Ukázalo se, že tyto abnormality nelze použít k předpovědi terapeutické odezvy, ani k vysvětlení symptomatického profilu. Navíc vyčerpání 5-HT nebo NA u zdravých jedinců neindukuje klinicky významné symptomy deprese. Rovněž měření aktivity MAO na trombocytech nepřineslo jednoznačné výsledky, i když řada výsledků svědčí nepřímo pro zvýšenou aktivitu MAO v těžké depresivní fázi (292, 274, 111, 109).
Novější hypotézy nicméně považují změněnou dostupnost neuromediátorů za jeden z několika významných faktorů provázejících vznik a léčbu afektivních poruch. Vzhledem k obtížnosti měření v mozku je věnována pozornost změnám v plasmě, CSF a moči. U psychiatrických pacientů jsou sledovány hlavně štěpné produkty serotoninu (5-hydroxyindoloctová kyselina, 5-HIAA), noradrenalinu (3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol, MHPG) a dopaminu (homovanilová kyselina, HVA) (51). Studium hladin metabolitů neuromediátorů v CSF vychází z předpokladu, že tyto hladiny odrážejí obrat neuromediátorů v mozku, což nemusí být vždy zcela platné (150).
Byly pozorovány zvýšené plasmatické hladiny NA u některých pacientů s unipolární depresí, zvláště u melancholických. Tito pacienti vylučují relativně větší množství NA a normetanefrinu (hlavního extraneuronálního metabolitu NA) vzhledem k celkové syntéze katecholaminů (258). Rovněž různé funkční testy ukázaly, že při depresi dochází k porušení rovnováhy v noradrenergním systému.
Předpoklad, že nižší serotoninergní aktivita v mozku u depresivních pacientů se projeví snížením koncentrací 5-HIAA v CSF se nepotvrdil (206, 272). Meta-analýza (tj. kombinace a analýza výsledků různých studií) výzkumu metabolitů neuromediátorů v CSF u sebevrahů vedla k těmto závěrům (169): 1) sebevrahové mají hladiny 5-HIAA v CSF nižší, než kontrolní psychiatričtí pacienti; hladiny HVA a MHPG nejsou u osob pokoušejících se o sebevraždu významně sníženy; 2) byly prokázány nižší hladiny 5-HIAA v CSF při pokusech o sebevraždu spojenou s násilím vůči sobě oproti nenásilným pokusům a zřejmě mohou být snížené i hladiny HVA a MHPG. Tyto analýzy ukázaly, že nižší hodnoty koncentrací 5-HIAA v CSF jsou vztaženy spíše k násilnému sebevražednému chování a k násilnému impulsivnímu chování, než k depresi (155). Byla navržena hypotéza, podle níž podtyp depresí vztažených k 5-HT je „vedlejším produktem“ primárních poruch úzkosti a agresivity (339).