na začátekSerotoninové hypotézy afektivních poruch vycházejí z předpokladu, že nedostatečná serotoninergní aktivita je významný vulnerabilní faktor při těžké depresivní fázi a že jedním z projevů dlouhodobé antidepresivní terapie je zvýšení serotoninergní aktivity (206, 307, 51, 131, 315, 316, 186). Tyto hypotézy byly formulovány na základě pozorování řady změn a abnormalit u depresivních pacientů, jako je: 1) nedostatečná serotoninergní presynaptická aktivita (vztažená např. ke snížené dostupnosti L-TRP, nebo k funkci systému pro uptake neuromediátoru); 2) zvýšený počet 5-HT2 receptorů a desenzibilizace nebo snížený počet 5-HT1A receptorů; 3) glukokortikoidní hyperaktivita; 4) antidepresivní účinky látek ovlivňujících serotoninergní systém. Novější přístupy s využitím metod pozitronové emisní tomografie umožnily i přímé měření snížené odezvy na uvolnění serotoninu fenfluraminem v různých oblastech mozku (198). Nejčastější zjištění podporující serotoninové hypotézy deprese jsou shrnuta v Tabulce 2 (131, 242). Ne všechna tato pozorování lze považovat za dostatečně prokázaná.
Tabulka 2
Podklady pro serotoninové hypotézy - změny pozorované při depresivní poruše.
|
Nedostatečná
serotoninergní presynaptická aktivita |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Serotoninové
receptory |
|
|
|
Funkční
vztahy mezi serotoninergní aktivitou a osou HPA |
|
|
Účinky antidepresiv |
|
Přímé měření v mozku |
|
L-TRP - L-tryptofan, CAA - suma aminokyselin soutěžících s L-TRP o transport přes hematoencefalickou bariéru (tyrosin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin), 5-HT - serotonin, 5-HIAA = 5-hydroxyindoloctová kyselina, HPA - hypotalamus-hypofýza-kůra nadledvin
Jako indikátory aktivity a funkce serotoninergních neuronů lze použít koncentrace serotoninu, jeho prekursorů a metabolitů. Při depresi bylo pozorováno snížení koncentrací 5-HT v plasmě a v trombocytech (293). Důležitým faktorem v patofyziologii deprese a v účincích antidepresiv může být dostupnost L-TRP, která určuje rychlost syntézy 5-HT v mozku (180, 186, 177). U řady pacientů v těžké depresivní fázi byly pozorovány snížené koncentrace L-TRP v plasmě (206, 180) a zvýšená clearance po dodání L-TRP (70). Tyto změny jsou vysvětlovány zvýšením metabolismu L-TRP v játrech indukcí tryptofanpyrrolasy glukokortikoidy a aktivací následných procesů. Snížení koncentrace L-TRP v plasmě přitom zřejmě souvisí se sníženou presynaptickou aktivitou 5-HT v mozku. Rovněž snížení příjmu L-TRP v potravě může vést ke snížení hladin L-TRP a k rychlému zhoršení nálady u normálních osob (355) nebo k okamžité recidivě u většiny depresivních pacientů, u nichž byla účinná léčba inhibitory reuptake serotoninu (SRI) (131). Měření s použitím pozitronové emisní tomografie ukázalo snížení metabolismu v určitých oblastech mozku u těchto pacientů (46). Dostupnost L-TRP může ovlivnit terapeutickou odezvu k antidepresivům, zvláště k selektivním SRI (SSRI) a léčba antidepresivy působícími na serotoninergní systém může vyrovnat nedostatek plasmatického L-TRP. Vyčerpání L-TRP u neléčených depresivních pacientů nezhoršuje stav, což svědčí pro to, že snížená serotoninergní aktivita je pouze vulnerabilní faktor při depresi.
Často používaným modelem pro studium změn serotoninergních funkcí v mozku jsou trombocyty. V řadě prací byla popsána výrazně snížená maximální rychlost aktivního transportu 5-HT do trombocytů při depresi. Ukázalo se však, že se nejedná o dostatečně specifický a citlivý znak pro klinické použití (51). Navíc není jasný vztah mezi uptake 5-HT do trombocytů a v mozku. Rovněž nižší hustotu transportních proteinů pro 5-HT v mozku a v trombocytech depresivních pacientů měřenou vazbou imipraminu a paroxetinu nelze pokládat za prokázanou (205, 199, 78, 232). Nicméně, změny v regulaci exprese genu pro transportní protein pro 5-HT mohou být zřejmě zahrnuty v etiologii afektivních poruch a snad i psychóz (60).
Měření 5-HT a 5-HIAA v mozcích depresivních sebevrahů (135) a 5-HIAA v CSF (206, 51, 272) zatím nepotvrdilo snížení obratu 5-HT spojené s depresivní poruchou.
Podle obecné serotoninové receptorové hypotézy (316) je deprese vztažena k těmto abnormalitám 5-HT receptorů: 1) zvýšení počtu 5-HT2 receptorů; 2) desenzibilizace 5-HT1A receptorů; 3) abnormální transdukce signálu po vazbě 5-HT k receptoru. Dále jsou uvedeny skutečnosti, z nichž tato hypotéza vychází.
ad 1) V trombocytech depresivních pacientů i sebevrahů byla pozorována zvýšená vazba k 5-HT2 receptorům (6, 35) a zvýšená funkční odezva jejich fosfoinositidového systému. Vyšší počet 5-HT2A receptorů na trombocytech byl navržen jako možný biologický znak pro identifikaci pacientů se sklonem k sebevražednému chování (245). Údaje o zvýšeném počtu 5-HT2 receptorů v mozcích depresivních sebevrahů však nebyly potvrzeny (133).
ad 2) Některá měření ukazují, že u depresivních sebevrahů dochází ke snížení funkce 5-HT1A receptorů v hippokampu a v amygdale, ale nikoli v mozkové kůře (136). Jiné práce popisují zvýšení jejich počtu ve frontální kůře u nenásilných sebevrahů oproti kontrolám nebo násilným sebevrahům (201). Také byla pozorována snížená neuroendokrinní odezva na 5-HT1A agonisty při těžké depresivní epizodě (167, 168).
ad 3) Při depresi se zvyšuje počet 5-HT2 receptorů, ale zřejmě se snižuje jejich funkce měřená např. teplotní nebo neuroendokrinní odezvou na fenfluramin (305). To může znamenat, že 5-HT2 receptory mají narušenou transdukci signálu a jejich stimulace nevede k odpovídající fyziologické odezvě. Výsledky fenfluraminového testu však mohou být závislé na tom, zda je onemocnění bipolární nebo unipolární, zda jsou pacienti ambulantní nebo hospitalizovaní a na dalších faktorech (10).
Vzhledem k tomu, že periferní hormony jsou regulovány inhibičními nebo stimulačními peptidovými faktory uvolňovanými z hypotalamu, a ty jsou zase regulovány monoaminovými neuromediátory, lze použít měření koncentrací periferních hormonů a jejich účinků k nepřímému studiu funkčního stavu centrálních monoaminergních systémů. Funkci serotoninergního systému lze sledovat měřením uvolňování ACTH, kortisolu, prolaktinu a dalších složek v ose HPA (315). Byly pozorovány reciproké vztahy mezi aktivitou osy HPA a aktivitou 5-HT systému (186, 187). Zvýšená glukokortikoidní aktivita může vést ke snížení dostupnosti L-TRP, zvýšení obratu 5-HT, zvýšení počtu nebo citlivosti postsynaptických 5-HT2 receptorů ve frontální kůře, indukci desenzibilizace a regulace snížením počtu 5-HT1A receptorů. Na druhou stranu, aktivace 5-HT1A a 5-HT2 receptorů může jednak stimulovat bazální uvolňování ACTH, jednak inhibovat uvolňování ACTH stimulované CRF (52). 5-HT má také úlohu v záporné zpětné vazbě glukokortikoidů na funkci osy HPA. Zjednodušeně lze vztah aktivity osy HPA a narušení serotoninergní funkce posuzovat buď jako: 1) zvýšení aktivity osy HPA při depresi (způsobené snížením negativní zpětnovazebné kontroly tohoto systému) vedoucí k indukci jaterní tryptofanpyrrolasy glukokortikoidy a tím k nižší dostupnosti L-TRP, nebo opačně jako 2) vliv nedostatečné dostupnosti L-TRP na negativní zpětnou vazbu glukokortikoidů na uvolňování CRF a ACTH (180, 187).
Preklinická i klinická měření ukazují, že podkladem terapeutických účinků většiny antidepresiv může být zvýšení neurotransmise zprostředkované 5-HT (40). Toto tvrzení podporují klinická pozorování, že všechny dosud testované SSRI jsou účinná antidepresiva a že vyčerpání L-TRP vede k rychlému relapsu deprese u pacientů léčených SRI nebo MAOI (298, 131). Klinické důkazy svědčící pro úlohu noradrenergních systémů v odezvě na antidepresiva nejsou tak výrazné, neboť některé inhibitory reuptake NA (např. amfetamin) nelze považovat za antidepresiva a navíc selektivní inhibitory reuptake NA jsou teprve studovány (220).
Přesvědčivé jsou argumenty svědčící pro úlohu 5-HT2 receptorů v mechanismu účinku antidepresiv (315, 316). Většina známých antidepresiv (TCA, MAOI, SSRI, agonisté 5-HT1A, antagonisté 5-HT2 receptorů) je schopna regulovat snížením počtu 5-HT2 receptory u depresivních pacientů. Bylo to pozorováno především v preklinických studiích, post mortem a na trombocytech, i když ne ve všech případech (21). Z tohoto hlediska je výjimečná ECT, která zřejmě vede ke zvýšení počtu vazebných míst 5-HT2 receptorů (144, 145, 146) spojeném se zvýšením tvorby inositol-1-fosfátu stimulovaném 5-HT (244). Regulace snížením počtu 5-HT2 receptorů tedy může souviset s antidepresivní odezvou, ale nejedná se pravděpodobně o hlavní mechanismus terapeutického působení antidepresiv. Dále byly po chronickém podávání antidepresiv pozorovány adaptivní změny v neuroendokrinních odezvách zprostředkovaných 5-HT (zvýšení hladin prolaktinu indukované L-TRP; zvýšení prolaktinu, ACTH a kortisolu indukované fenfluraminem; zvýšení kortisolu indukované 5-hydroxytryptofanem).
K regulaci snížením počtu 5-HT1A receptorů dochází po podávání různých antidepresiv (TCA, MAOI, SSRI) i po ECT; dochází tím ke zvýšení neurotransmise v dráze od raphe nuclei do hippokampu. Je možné, že na regulaci uvolňování 5-HT z presynaptických zakončení se podílí také autofosforylace a aktivita proteinkinasy II závislé na Ca2+/kalmodulinu indukovaná dlouhodobým podáváním SRI (257). V některých případech byla pozorována regulace snížením počtu 5-HT2 receptorů po podávání agonistů 5-HT1A receptorů. Úlohu 5-HT1A receptorů v mechanismech účinku antidepresiv podporují také klinická pozorování, např. další zmenšení hypotermické odezvy a neuroendokrinní odezvy na aktivaci 5-HT1A receptorů po chronickém podávání TCA (167). Lze tedy předpokládat, že regulace snížením počtu 5-HT1A receptorů může vést ke klinickým antidepresivním účinkům. Pozorované změny počtu 5-HT receptorů (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT2) však zřejmě nenastávají v důsledku změn hladin jejich mRNA (314).
Byla proto formulována hypotéza, podle níž jsou 5-HT1A a 5-HT2 receptory zahrnuty jak v biologických základech deprese, tak v mechanismech působení antidepresiv. Existuje však zatím málo důkazů o propojení regulace snížením počtu 5-HT1A nebo 5-HT2 receptorů s terapeutickými účinky (316).
Není dosud známa určitá oblast v lidském mozku, která by byla důležitá pro vznik či léčbu deprese. Uvažuje se, že tuto roli může mít mozková kůra. Protože stimulace 5-HT1A vede k hyperpolarizaci a stimulace 5-HT2 k depolarizaci membrány, nemusí zvýšené uvolňování 5-HT v kortikálních synapsích vést ke změně elektrické aktivity příslušných neuronů. Byla vyslovena hypotéza, že ligandy, které na kortikální úrovni aktivují 5-HT1A receptory a současně antagonizují 5-HT2 receptory by mohly po akutním podání vyvolat děje, které jsou jinak pozorovány až po chronickém podávání antidepresiv (42). Takové látky však zatím nejsou známy.
Různí autoři diskutují význam rovnováhy mezi funkcemi 5-HT1A a 5-HT2 receptorů při duševních poruchách nebo v působení psychotropních léků (249, 178). Musí se ale brát do úvahy pouze určité oblasti mozku, kde jsou oba typy receptorů přítomny na stejných buňkách. Hypotéza o úloze 5-HT1A a 5-HT2 receptorů při depresi a její léčbě byla proto rozpracována s ohledem na rovnováhu mezi funkcemi obou těchto receptorových podtypů a na jejich lokalizaci v mozku (42) a také s ohledem na funkci presynaptických a2-AR na neuronech obsahujících 5-HT (40).