na začátekOd hypotéz, které kladly důraz na změny v jednom receptorovém systému, se postupně přešlo k úvahám o úloze vzájemných interakcí nebo křížového propojení dvou a více systémů (51). Např. antidepresiva působí primárně obvykle na serotoninový a/nebo noradrenalinový systém. Toto působení může být buď paralelní, tj. na oba uvažované systémy současně, nebo sériové, kdy změny v jednom neuromediátorovém systému indukují odezvu v druhém.
O účasti více neuromediátorových systémů ve vzniku a léčbě deprese svědčí i pozorování, kdy vyčerpání 5-HT vede k relapsu u pacientů v remisi dosažené podáváním SSRI, ale nikoli podáváním selektivních inhibitorů reuptake NA (298, 131), a podobně vyčerpání NA (např. pomocí a-metyl-p-tyrosinu, inhibitoru syntézy katecholaminů) vede k recidivě u depresivních pacientů, u kterých byl terapeutický účinek dosažen inhibitory reuptake NA, ale nikoli SSRI (211).
Funkční propojení NA a 5-HT neuronů v CNS je známo již dlouho (66). Pozdější experimenty s antidepresivy ukázaly, že toto propojení může být na úrovni adenylátcyklasového systému spojeného s b-AR (140, 291, 321). Selektivní léze serotoninergních neuronů nebo inhibice tryptofanhydroxylasy zeslabují nebo brání regulaci snížením počtu centrálních b-AR po dlouhodobém podávání antidepresiv nebo po ECT.
Podle hypotézy afektivních poruch o spojení serotoninergních a noradrenergních systémů (319) je pro terapeutické účinky dlouhodobého podávání antidepresiv podstatná jejich schopnost regulovat b-AR snížením jejich počtu a zeslabit noradrenergní přenos signálu v mozku. Při snížené dostupnosti 5-HT v synapsích přitom terapeutická účinnost antidepresivní léčby mizí v důsledku blíže neurčených změn v přenosu signálu přes membránu, resp. v důsledku vzniku b-AR rezistentních na podávání antidepresiv. Později se ukázalo, že NA pravděpodobně reguluje část b-AR, která je ve vysokoafinitním stavu, zatímco 5-HT reguluje tyto receptory v nízkoafinitním stavu (191, 102). Tato sjednocující serotoninová-noradrenalinová hypotéza afektivních poruch tedy tvrdí, že b-adrenoceptorový systém v mozku (citlivý na podávání antidepresiv, propojený s 5-HT systémem a regulovaný glukokortikoidy) funguje jako zesilovací nebo adaptační systém pro různé životní fyziologické funkce, včetně nálady (321, 322).
Dlouho nebylo známo, zda antidepresiva s primárním působením na NA systém mohou měnit sekundárně 5-HT neurotransmisi. Bylo potvrzeno, že inhibiční a2-adrenergní heteroreceptory na 5-HT zakončeních mohou být desenzibilizovány po dlouhodobém podávání různých antidepresiv, která zvyšují koncentraci NA v synaptických štěrbinách (MAOI, blokátory uptake NA, a2-adrenergní antagonisté). Zjištění, že endogenní NA inhibuje uvolňování 5-HT přes aktivaci a2-adrenergních heteroreceptorů, je významné pro pochopení vzájemných vztahů obou systémů. Neurony z LC obsahující NA zvyšují svou aktivitu v odezvě na řadu vnějších stimulů (např. v odezvě na stres), což vede ke zvýšenému uvolňování NA z příslušných nervových zakončení, a to snižuje uvolňování 5-HT přes aktivaci a2-adrenergních heteroreceptorů na 5-HT zakončeních. Za normálních podmínek dochází tedy při zvýšeném uvolňování NA ke snížení neurotransmise zprostředkované 5-HT. Dlouhodobé zvýšení synaptických koncentrací NA vyvolané blokádou uptake NA vede k desenzibilizaci a2-adrenergních heteroreceptorů. Zvýšený výstup NA potom již neinhibuje uvolňování 5-HT. Receptorová hypotéza propojující funkci NA a 5-HT systémů říká, že inhibiční presynaptické a2-AR na serotoninových zakončeních jsou při těžké depresivní poruše supersenzitivní, což vede ke snížení 5-HT neurotransmise (216). Léčba některými antidepresivy (MAOI, blokátory uptake NA, a2-adrenergní antagonisté), ale ne všemi (SSRI, ECT), vede k desenzibilizaci a2-adrenergních heteroreceptorů na 5-HT zakončeních. Toto zjištění může být užitečné ve vývoji nových strategií léčby deprese. Např. depresivní pacienti mohou odpovídat rychleji na léčbu kombinací selektivních inhibitorů reuptake NA plus SSRI, než na léky samotné (296, 216, 220). Rychlejší terapeutická odezva byla popsána také u novějších antidepresiv (219), která jsou selektivními inhibitory reuptake NA i 5-HT (SNRI).
Řada hypotéz vznikla na základě pozorování, že dlouhodobé podávání většiny antidepresiv vede k desenzibilizaci adenylátcyklasového systému spojeného s b-AR. Studium mechanismů heterologní a homologní desenzibilizace b-AR vedlo jednak k hlubšímu poznání neurobiologických základů přenosu signálu, jednak k formulaci hypotéz afektivních poruch vycházejících z propojení noradrenergních, serotoninergních a dalších systémů včetně neuroendokrinních (320, 322). Toto propojení existuje jednak na úrovni fosforylace buněčných proteinů proteinkinasami aktivovanými různými efektorovými systémy, jednak na úrovni regulace genové exprese, např. přes aktivaci glukokortikoidních receptorů lokalizovaných na buněčných tělech neuronů obsahujících NA nebo 5-HT. Dostáváme se tak do kategorie hypotéz označovaných jako postreceptorové.