na začátekNejvíce údajů o změnách funkce receptorových systémů při afektivních poruchách a jejich léčbě bylo získáno pro neurony obsahující NA a 5-HT. V řadě studií však byly zjištěny změny v dalších systémech, především v cholinergním, dopaminergním, GABAergním a peptidergním. Např. funkční interakce mezi serotoninovým systémem a jinými neuronálními systémy zahrnují tyto procesy (289): 1) inhibice uvolňování 5-HT nejen somatodendritickými 5-HT1A a terminálními 5-HT1B receptory, ale i a2-adrenergními a opioidními m heteroreceptory lokalizovanými na serotoninergních nervových zakončeních; 2) inhibice uvolňování NA serotoninem přes různé 5-HT receptory; 3) regulace uvolňování ACh inhibičními 5-HT1B heteroreceptory lokalizovanými na cholinergních zakončeních. Je dosud předmětem výzkumu, které změny jsou při depresivní poruše primární a které sekundární, a nakolik mohou být různé receptorové systémy odlišně změněny při různých typech depresivních poruch.
Z těsného funkčního spojení různých neuromediátorových systémů v mozku, změněné aktivity osy HPA a zvýšené nestability katecholaminových systémů v odezvě na stres vychází dysregulační hypotéza afektivních poruch (306), podle níž může být toto onemocnění způsobeno narušením celkové rovnováhy neuromediátorových přenosových systémů, spíše než jednoduchým snížením či zvýšením jejich aktivity, resp. nedostatkem či nadbytkem neuromediátoru.
Zvláštní postavení mají hypotézy endogenního ligandu, podle nichž je příčinou vzniku afektivní poruchy nedostatek nebo nadbytek nějaké endogenní látky. Předpokládalo se, že tímto endogenním ligandem by mohla být látka, která se váže na imipraminové vazebné místo na transportním proteinu pro serotonin (161).
Sjednocená neurochemická teorie deprese (251) bere do úvahy vzájemné interakce dopaminergního, serotoninergního, noradrenergního, GABAergního a glutamátergního systému a považuje za klíčové tyto procesy: 1) dopaminergní systém je aktivován stresem, který zvyšuje uvolňování 5-HT, což vede k případnému vyčerpání 5-HT a k depresi; 2) neporušený serotoninergní systém je nutný pro regulaci snížením počtu postsynaptických b-AR; 3) kyselina g-aminomáselná (GABA) usnadňuje noradrenergní funkci pre- i postsynapticky a je potřebná pro antidepresivní účinky TCA; 4) aktivace glutamátergního systému indukuje depresi, zatímco GABA jí brání; 5) důsledkem nedostatečné činnosti serotoninergního systému a/nebo nedostatku NA je deprese. Tato teorie byla ještě více zobecněna v neuromediátorové rovnovážné teorii, podle níž DA, NA a GABA modulují myšlení, úzkost a náladu a serotonin je stabilizující látka, která se podílí na návratu mysli do jejího homeostatického stavu (253).
Cholinergní-adrenergní hypotéza (139) byla podpořena především skutečností, že inhibitory acetylcholinesterasy a agonisté cholinergních muskarinových receptorů vyvolávají symptomy podobné depresivním u zvířat i lidí. Byla popsána indukce deprese po podání nepřímých i přímých cholinergních agonistů nebo prekursorů ACh, jako cholinu, lecithinu a deanolu. Byla vyslovena receptorová cholinergní-adrenergní hypotéza, podle níž je s depresí spojena supersenzitivita presynaptických acetylcholinových receptorů v mozkové kůře a zvýšený počet postsynaptických muskarinových acetylcholinových receptorů ve striátu a hippokampu. Hypotézu o existenci supersenzitivních cholinergních mechanismů při afektivních poruchách podporují také studie na genetických modelech (240, 241).
Většina klasických antidepresiv působí i anticholinergně, což je obecně dáváno do souvislosti s vedlejšími nežádoucími účinky farmakoterapie. Byla však diskutována také možnost, že anticholinergní účinky antidepresiv mohou mít významnou úlohu i v jejich terapeutických účincích, přičemž ACh je z hlediska chování chápán jako „inhibiční“ neuromediátor. Řada biochemických parametrů, které jsou při depresi změněny, je regulována cholinergními a katecholaminergními systémy v opačném smyslu (51). Není vyloučené, že u některých typů deprese jsou abnormality v obou těchto systémech.
I když je hlavní pozornost zaměřena na úlohu NA a 5-HT, řada měření podporuje možnost významné úlohy dopaminergního systému v patogenezi deprese. Dopaminergní hypotéza vychází ze skutečnosti, že pravděpodobně dochází ke snížení aktivity tohoto systému v mozku u některých podskupin depresivních pacientů a ke zvýšení u manických. Předpokládá se, že přesmyk z manické fáze do depresivní je způsoben nebo doprovázen výrazným poklesem nadměrného uvolňování DA (99). Pro úlohu dopaminergního systému při depresi svědčí především tato pozorování (9, 51, 143, 85, 197): 1) nižší hladiny HVA v CSF pacientů s depresí; 2) zvýšený výskyt deprese při Parkinsonově chorobě související pravděpodobně s degenerací mesolimbických DA neuronů; 3) depresivní účinky antagonistů DA nebo látek snižujících hladiny DA, jako je reserpin, tetrabenazin nebo chronické podávání stimulancií; 4) antidepresivní účinky látek zvyšujících neurotransmisi zprostředkovanou DA, tj. MAOI a prekursorů, agonistů nebo selektivních inhibitorů reuptake DA; 5) ECT a léčba některými antidepresivy zvyšuje dopaminergní transmisi. V uvedených pozorováních ale existuje značná variabilita. Omezení dopaminové hypotézy jsou dána především skutečnostmi, že neexistuje jasný důkaz o porušení funkce DA systémů v depresivní fázi a že na základě neuroendokrinních měření nebyly prokázány změny funkce centrálních DA systémů (85).
Úloha GABA v afektivních poruchách byla nejprve studována na základě terapeutických účinků kyseliny valproové, která je agonistou GABA receptorů, a účinků lithia na aktivaci GABAergních systémů (80, 81). Pro skutečnost, že GABAergní systém je zahrnut v poruchách nálady, svědčí řada preklinických i klinických údajů. GABA usnadňuje funkci noradrenergního systému jak presynapticky přes GABAA receptory, tak postsynapticky přes GABAB receptory (174, 324). Účinky GABA na serotoninergní systém nejsou dosud jasné.
Rovněž řada antidepresiv, o kterých se předpokládalo, že působí pouze přes noradrenergní a serotoninergní systémy, ovlivňuje GABAergní systém. Některá TCA blokují uptake GABA, výraznější jsou však účinky TCA, MAOI, SRI, atypických antidepresiv, lithia, karbamazepinu, kyseliny valproové a ECT na zvýšení počtu GABAB receptorů ve frontální kůře nebo hippokampu (26, 174, 175, 223). Jiné studie však tyto změny nepotvrdily (63, 72). Přes působení antidepresiv na GABA receptory a na serotoninergní systém je také vysvětlována jejich anxiolytická aktivita (323). Někteří autoři předpokládají, že antidepresivní účinky mají smíšení agonisté GABAA+B receptorů. Úlohu v účincích antidepresiv mohou mít také interakce mezi GABAergními a monoaminergními neurony (175).
Z klinického hlediska jsou někteří agonisté GABA receptorů účinnými antidepresivními a antimanickými léky. Např. kyselina valproová, která zvyšuje hladiny GABA v mozku, může být v léčbě mánie stejně účinná jako lithium (43, 98, 203). Alprazolam, který je agonistou GABAA receptorů, je zřejmě stejně účinný jako TCA (252). Hladiny GABA v CSF jsou při depresi významně snížené (251), nejedná se však o specifický znak depresivní poruchy, neboť nižší hladiny GABA v CSF byly pozorovány u řady dalších onemocnění. Hypotézu, že změny ve funkci GABAergního systému jsou vztaženy k patofyziologii afektivních poruch podporují další pozorování, např. snížení hladiny dekarboxylasy kyseliny glutamové (enzymu určujícího syntézu GABA) v mozku při depresi, nebo snížení vazebné afinity GABAB receptorů u sebevrahů neléčených antidepresivy oproti léčeným. Jiné práce uvádějí nezměněnou aktivitu dekarboxylasy kyseliny glutamové a zvýšený počet benzodiazepinových vazebných míst ve frontální kůře depresivních sebevrahů (134). Nižší plasmatické hladiny GABA zjištěné při depresi i mánii by mohly být relativně stabilním a specifickým biologickým znakem pro afektivní poruchy, který není normalizován léčbou nebo remisí deprese (251).
GABAergní hypotéza afektivních
poruch (251) předpokládá, že snížená funkce GABAergního systému je
u některých osob dědičný biologický znak náchylnosti pro vznik afektivní
poruchy. Dojde-li vlivem vnějšího prostředí (včetně stresu nebo nadměrného
požívání alkoholu) ke zvýšení hladin mimobuněčné GABA, může to vést
k symptomům deprese nebo mánie. Po léčbě, nebo po uplynutí určité
doby, se GABAergní systém vrací do původního stavu a symptomy mizí.
Východiskem peptidergní hypotézy afektivních poruch (132) je předpoklad, že primární poškození CNS při depresi je vzdálenější od monoaminergních projekcí a bližší k hypotalamu, přičemž tato porucha může spočívat v expresi určitého neuropeptidu v hypotalamu nebo blízkých limbických strukturách. Léčba různými antidepresivy má potom společný vliv na tento blíže neurčený hypotalamický neuropeptid.
Z hlediska studia afektivních poruch je pozornost věnována především CRF a opioidním peptidům (51). Receptory pro CRF byly zjištěny jak v hypofýze, tak v mnoha oblastech mozku. Hladiny CRF jsou zřejmě zvýšené u depresivních osob (230). Toto zvýšení může být jednou z příčin zvýšených hladin kortisolu v plasmě, což může přispívat k tomu, že podání dexametasonu nepotlačí sekreci kortisolu u některých depresivních pacientů. Při depresi může být také snížený počet glukokortikoidních receptorů v hippokampu a tedy i menší zpětnovazebná inhibice produkce CRF. Změny ve funkci osy HPA však nejsou dostatečně specifické pro deprese a nelze je proto využít pro diagnostiku.
Opakované podávání některých antidepresiv může zvýšit zpětnovazebnou inhibici sekrece CRF přes zvýšení počtu receptorů pro kortisol. Údaje však nejsou jednoznačné. Kromě toho, že antidepresiva mohou působit přímo na CRF systém, mohou působit i sekundárně přes monoaminergní neurony inervující buněčná těla obsahující CRF.
Aktivita opioidních systémů při depresi byla pozorována zvýšená, snížená i nezměněná. Je možné, že opioidní systémy jsou v různých oblastech mozku depresivních sebevrahů zvýšené (vyšší počet m receptorů), nebo snížené (nižší počet d receptorů). Přes opioidní systémy zřejmě mohou působit některá antidepresiva (71, 332).