na začátekMolekulární model afektivních poruch předložený Lachmanem a Papolosem (158) předpokládá, že klinická heterogenita zjištěná u pacientů s bipolární poruchou může být vysvětlena změnami v těch částech přenosu signálu, které regulují dva nebo více neuromediátorových systémů s opačnými účinky na aktivitu neuronu. V tomto modelu jsou uvažovány změny funkce těchto tří postreceptorových složek schopných interagovat s více než jedním receptorovým systémem: G proteinů, fosfatas, transkripčních faktorů. Předpokládá se, že zvýšení excitačního přenosu, resp. neuronální aktivity, souvisí se vznikem mánie, zatímco snížení vede k depresi. Kromě stimulační a inhibiční přenosové dráhy je v tomto modelu uvažována i stimulační dráha obsahující inhibiční zpětnovazebné působení na sebe samu a/nebo na jinou stimulační dráhu. Tímto způsobem je vysvětlován přesmyk z manické do depresivní fáze.
G proteiny jsou membránové heterotrimerní proteiny složené z podjednotek a, b, g. Každá podjednotka se vyskytuje ve více formách. Hlavní funkční podjednotkou je Ga, ale byly pozorovány i přímé účinky bg dimerů na přenos signálu. Předpokládá se, že fukční různorodost G proteinů je zajištěna hlavně různými formami Ga. Potom je možné, že různé podjednotky Ga mají společné podjednotky b a g. Rovněž stejná podjednotka b může být spojena s různými podjednotkami g a vytvářet tak bg dimery s různými funkcemi. Z uvedeného je zřejmé, že porucha v genu jedné podjednotky může způsobit změny ve více receptorových systémech spojených s různými G proteiny. Také bylo potvrzeno, že různá antidepresiva mohou přímo ovlivňovat funkci G proteinů.
G proteinové hypotézy afektivních poruch předpokládají buď změnu koncentrace funkčních podjednotek G proteinů, nebo změnu jejich funkce (193). Obvykle se uvažuje o podjednotkách Ga, ale není vyloučen ani podíl dimerů bg. Bipolární afektivní poruchu lze vysvětlit např. tak, že jedna abnormální podjednotka b může být součástí tří různých G proteinů s odlišnými a i g podjednotkami a s různými účinky na aktivitu neuronu. Předpokládá se, že zvýšení inhibičních účinků souvisí se vznikem deprese, zatímco zvýšení stimulačních vede k mánii. Přesmyk z manické do depresivní fáze u bipolárního onemocnění je vysvětlován zvýšenou funkcí G proteinu, který aktivuje stimulační dráhu obsahující zápornou zpětnou vazbu (158).
Přenos signálu o navázaní agonisty vede k fosforylaci řady buněčných proteinů, které mohou mít různé účinky na neuronální aktivitu, ale které mohou být substrátem téže fosfatasy. Nedostatečná funkce fosfatas může vést ke zvýšení doby života určitých fosfoproteinů a tedy k prodloužení jejich účinků na neuronální aktivitu. Podle toho, který receptorový systém je stimulován, vzniká mánie či deprese (158). Střídání fází při bipolární afektivní poruše lze vysvětlit tak, že fosfatasou je regulována přenosová cesta, která zvyšuje i snižuje (přes zápornou zpětnou vazbu) neuronální aktivitu.
Schopnost buněk regulovat expresi genů je nutná pro udržení jejich normální funkce a pro adaptaci na změny vnějších podmínek. Příkladem je průběžná obnova degradovaných receptorů a enzymů. Kontrolu genové exprese zajišťují tzv. transkripční faktory, které se vážou k cis-regulačním prvkům na DNA a určují místo, od něhož začíná transkripce DNA na RNA, i rychlost této transkripce. Určité transkripční faktory mohou být fosforylovány proteinkinasami aktivovanými po stimulaci receptorů neuromediátory. Tyto transkripční faktory lze potom považovat za třetí posly. Protože různorodost transkripčních faktorů v CNS je ještě větší než je tomu u neuromediátorových receptorů, je zřejmé, že specificita a kontrola účinků neuromediátorů existuje jak na úrovni membránové, tak na úrovni buněčného jádra.
Různé transkripční modulátory se buď vážou přímo na DNA, nebo ovlivňují genovou expresi přes inhibici transkripčních faktorů. Zvýšení nebo snížení genové exprese v odezvě na aktivaci různých transdukčních cest potom závisí na tom, zda dochází ke zvýšené aktivaci pozitivního nebo negativního transkripčního faktoru. Jednou možností, jak vysvětlit bipolární afektivní poruchu, je předpokládat abnormalitu v jednom negativním transkripčním modulátoru (158). Odezvou na aktivaci přenosových systémů je potom buď zvýšená, nebo snížená genová exprese vedoucí ve svých konečných důsledcích k odpovídajícím změnám nálady.
Molekulární a buněčná teorie
deprese (75) byla navržena především pro onemocnění, jejichž
patofyziologie je spojena se stresem. Tato hypotéza vychází z pozorování,
že chronický stres snižuje expresi mozkového neurotrofního faktoru v hippokampu,
což může přispívat k atrofii nebo smrti neuronů v CA3 oblasti
hippokampu. Přežití těchto neuronů snižuje také dlouhodobé zvýšení
hladin glukokortikoidů, hypoglykémie, ischémie, neurotoxiny a některé virové
infekce. Tato poškození mohou vést k náchylnosti určitých osob k depresi.
Dlouhodobé podávání antidepresiv zvyšuje expresi uvedeného neurotrofního
faktoru i jeho receptoru trkB přes zvýšení funkce 5-HT nebo NA systému (viz
kap. 5.1) a brání snížení jejich tvorby vlivem stresu. Rovněž dlouhodobá
ECT zřejmě indukuje zvýšenou expresi mozkového neurotrofního faktoru.