na začátekHypotézy afektivních poruch, které jsou zaměřeny na jednotlivé neuromediátorové systémy a jejich vzájemné interakce na úrovni receptorů nevysvětlují dostatečně klinickou heterogenitu onemocnění. Např. jednoduchý model, podle kterého je mánie způsobena zvýšením dostupnosti určitého neuromediátoru a zvýšením postsynaptické neuronální aktivity a deprese je důsledkem kompenzační změny počtu postsynaptických receptorů, nevysvětluje vznik unipolární deprese, ani není v dobrém souladu s klinickým pozorováním. Z tohoto hlediska jsou přijatelnější postreceptorové hypotézy, které předpokládají poruchu v té části transdukce signálu, kde se mohou projevovat účinky dvou a více signálních systémů v jednom neuronu (158).
Nepřímé důkazy o účasti postreceptorových mechanismů při depresi a její léčbě byly získány studiem přenosu signálu v lymfocytech, trombocytech, buněčných kulturách a u zvířecích modelů (76, 126, 16). Bylo potvrzeno, že k poruchám v transmembránovém přenosu signálu dochází nejen na úrovni receptorů, ale i G proteinů, efektorových enzymů, systému druhých poslů, proteinkinas nebo fosfatas. Situace se komplikuje tím, že v důsledku vzájemných interakcí různých přenosových systémů na úrovni G proteinů, druhých poslů a proteinkinas dochází k tzv. křížovému propojení receptorových systémů. Příkladem je aktivace a inhibice AC. V mozku se vyskytuje alespoň devět podtypů AC regulovaných různými způsoby (217). Aktivačně působí na všechny podtypy AC podjednotky Gas; některé podtypy jsou aktivovány i bg dimery (při současném působení Gas), Ca2+-kalmodulinem nebo proteinkinasou C (PKC). Inhibiční účinky mají na některé podtypy AC podjednotky Gai, nízké koncentrace iontů Ca2+ nebo proteinkinasa A. Aktivita AC může být modulována také změnami fluidity membrány a interakcemi s cytoskeletem (271) nebo interakcí s určitými membránovými lipidy.
Dlouhodobě zvýšené koncentrace agonistů stimulujících membránové receptory mohou vést nejen ke snížení počtu receptorů, ale také G proteinů. Mechanismy, jimiž jsou regulovány hladiny G proteinů, zahrnují internalizaci receptoru spolu s G proteinem, regulaci genové exprese, změnu stability G proteinové mRNA nebo změnu rychlosti degradace G proteinových polypeptidů. Velikost efektorové odezvy na interakci receptoru s agonisty přitom souvisí s počtem podjednotek G proteinů (212).
Údajů o změnách v transdukci signálu u depresivně nemocných je dosud relativně málo. Je to dáno především již zmíněnou složitostí těchto procesů a experimentů umožňujících jejich sledování. Abnormality v propojení receptor-G protein-efektor byly při afektivních poruchách popsány především v periferních leukocytech a trombocytech. Rovněž účinky antidepresiv a ECT na tyto přenosové systémy byly popsány hlavně in vitro nebo u modelových zvířat a bylo zjištěno, že řada antidepresiv ovlivňuje funkci G proteinů přímo, tj. nezávisle na receptoru (243). Nejpřímější důkazy je možné získat studiem mozku post mortem. Byla např. zjištěna zvýšená množství podjednotek Gas v neokortexu osob s bipolární afektivní poruchou (353, 354) a na základě toho byla formulována G proteinová hypotéza deprese, podle níž je ve specifických oblastech mozku zvýšená funkce Gs proteinů, která může vést ke zvýšené aktivitě AC a k ovlivnění transdukce signálu. Rovněž v trombocytech pacientů s bipolární afektivní poruchou byly zjištěny zvýšené hladiny Gas (214). V mononukleárních leukocytech depresivních pacientů byla ale pozorována snížená funkce i kvantita Gs a Gi proteinů (16). Hypotéza, že za náchylnost k afektivním poruchám je odpovědná mutace v Gas genu, nebyla potvrzena (269).
Současné postreceptorové hypotézy afektivních poruch vycházejí především ze znalosti přímých i nepřímých účinků antidepresiv a lithia na stupně přenosu nervového signálu následující po vazbě agonisty na receptorové vazebné místo (11, 30, 157).