na začátekHypotézy afektivních poruch, které nelze jednoznačně zařadit mezi neuromediátorové, receptorové, či postreceptorové, vycházejí z předpokladů, že poruchy v přenosu nervového signálu mohou být způsobeny změnami v metabolismu glukosy (122, 120) nebo ATP (221), v excitovatelnosti neuronů (79), v metabolismu lipidů (248, 117) nebo v metabolismu dosud neznámých endogenních látek majících schopnost vyvolávat depresi či mánii (53, 352).
Fenyletylaminová hypotéza (286, 287) předpokládala,
že 2-fenyletylamin je neuromodulátor, jehož je při depresi nedostatek. Tato
hypotéza vycházela ze skutečnosti, že katecholaminy nejsou jediné
fenyletylaminy, které mají vliv na náladu. Strukturně je 2-fenyletylamin blízký
amfetaminu a katecholaminům. Jeho podání indukuje stimulaci podobnou
amfetaminové (92). Je rychle metabolizován MAO typu B za tvorby fenylacetátu.
Bylo zjištěno nižší množství fenylacetátu v moči sbírané po 24
hodin u depresivních pacientů oproti kontrolám a měření tohoto parametru
bylo navrženo jako vhodný znak pro diagnózu některých forem unipolární těžké
depresivní poruchy (288).
Barininová hypotéza (53, 336) vznikla jako pokus o vysvětlení antidepresivních účinků S-adenosyl-L-methioninu (90). Podle této hypotézy by endogenní látkou určující vznik onemocnění mohl být hypotetický akceptor metylové skupiny od S-adenosyl-L-methioninu nazvaný předběžně „barinin“. Metylbarinin by měl mít schopnost zlepšovat náladu nějakým opět blíže neurčeným mechanismem, zatímco samotný barinin nikoli. Důsledkem abnormálního snížení (zvýšení) koncentrace metylbarininu by potom byla deprese (mánie). Jiní autoři však antidepresivní účinky S-adenosyl-L-methioninu vysvětlují zvýšenou metylací membránových fosfolipidů a obnovou vlastností membrán narušených zvýšenou činností PLA2 (116).
Hypotéza o depresogenní látce uvolňované při spánku a metabolizované při bdění byly formulována na základě pozorování, že spánková deprivace vede k rychlému ústupu depresivních symptomů a následný spánek vede ve více než 80% k relapsu (352).
Kromě změn hladin neuromediátorů a vlastností receptorových systémů byly při afektivních poruchách pozorovány také změny metabolismu elektrolytů vedoucí k nitrobuněčnému hromadění Na+ (62, 273) nebo Ca2+. Transportní hypotéza (207) předpokládala u některých podskupin depresivních pacientů geneticky určené abnormality v těch vlastnostech buněčné membrány, které regulují pohyb elektrolytů přes plasmatickou membránu. Jako vhodný model pro studium transportu iontů přes membránu u lidí byly používány především erytrocyty.
Hypotézy o změněné iontové regulaci při afektivních poruchách vycházejí především ze skutečnosti, že aktivita membránové sodno-draselné pumpy, resp. Na+K+-ATPasy, určuje jak rychlost obnovy, tak velikost klidového membránového potenciálu. Nedostatečná činnost Na+K+-ATPasy v erytrocytech pacientů s bipolární afektivní poruchou (i v remisi) byla popsána již v 70. letech (121). Většina dalších prací potvrdila sníženou aktivitu různých typů ATPas (Na+K+-ATPasy, Mg2+-ATPasy, Ca2+Mg2+-ATPasy) v depresivní fázi (273, 285). Je přitom možné, že snížená aktivita těchto enzymů je společným biochemickým jevem u afektivních poruch i schizofrenie. Vzhledem ke klíčové úloze ATPas v buněčném metabolismu může být jejich snížená aktivita při depresi doprovodným nebo sekundárním jevem k jiným biochemickým změnám.
Byla zjištěna zvýšená hladina nitrobuněčného kalcia u manických i depresivních pacientů (74) související zřejmě s změněnou aktivitou příslušné pumpy. Podle kalciové hypotézy je nitrobuněčná koncentrace Ca2+ při mánii zvýšena, zatímco při depresi je buď snížena, nebo zvýšena.
Jako možná příčina somatických symptomů při depresi je uvažována porušená kontrola Na+K+-ATPas látkami uvolňovanými z hypotalamu. Na+K+-ATPasová hypotéza afektivních poruch (79) předpokládá, že snížená aktivita Na+K+-ATPasy může vést jak k mánii, tak k bipolární depresivní poruše v závislosti na stupni inhibice Na+K+-pumpy. Malé snížení aktivity pumpy zřejmě způsobuje celkové zvýšení excitovatelnosti neuronů, ale další snížení aktivity pumpy by mohlo vést ke snížení množství uvolněného neuromediátoru a rychlosti neuronální obnovy. Snížená aktivita ATPas může vést také k narušení funkce transportních systémů zajišťujících zpětné vychytávání neuromediátorů.
Předpokládá se, že vliv na vývoj depresivního onemocnění mohou mít také sérové a membránové lipidy. Membránové hypotézy předpokládají, že náchylnost pro depresi může vzniknout v důsledku změn vlastností buněčných membrán v určitých oblastech mozku. Měřením změn v membránovém metabolismu, intracelulárním pH a energetickém metabolismu in vivo byl podpořen předpoklad, že primární jsou membránové abnormality a změny v aktivitě neuromediátorových systémů mohou být v tomto smyslu sekundární.
Podle hypotézy o optimální fluiditě membrán (297) závisí maximální receptorová odezva (např. tvorba cAMP) nejen na hustotě receptorových vazebných míst, ale i na jejich přístupnosti pro agonisty rozpuštěné ve vodné fázi a na difúzně kontrolované rychlosti, s níž může docházet ke vzájemným interakcím mezi jednotlivými membránovými složkami podílejícími se na přenosu signálu. Jak dostupnost, tak pohyblivost membránových proteinů přitom závisí na mikroviskozitě lipidové dvojvrstvy.
Hypotéza o měnitelné afinitě receptorů (33) vychází z pozorování, že k výrazným změnám v afinitě receptorů vedou rozdíly nejen v chemické struktuře receptoru, ale i v lokálním membránovém mikrookolí a v různých nitrobuněčných procesech. Podle této hypotézy je afinita receptorů významný funkční parametr, jehož změny mohou vysvětlit buněčnou nebo tkáňovou selektivitu účinku některých mediátorů a který může být změněn při nemoci. Tato hypotéza byla podpořena jednak rekonstitučními experimenty, které ukazují vliv lipidového složení membrán na afinitu receptorů, jednak studiem interakcí G protein-receptor.
Vliv lipidového složení membrán a fluidity na vazbu agonistů a antagonistů k membránovým receptorům byl popsán např. pro muskarinové acetylcholinové receptory (31), 5-HT receptory, b-AR (297) a a1-AR (299). Rovněž metylace fosfolipidů v synaptických membránách nebo podávání fosfolipidů in vivo může zřejmě ovlivnit adaptaci receptorů na chronické podávání antidepresiv (320, 265, 266). Inkorporace fosfatidylserinu do synaptosomů in vitro vede ke zvýšení aktivity Na+K+-ATPasy a ke zvýšení vtoku Ca2+ (88, 89). Byl popsán také vliv změn fosfolipidového složení plasmatických membrán na aktivitu transportního proteinu pro 5-HT (34).
Narušení interakcí lipid-protein v buněčných membránách může být způsobeno změnami mikroviskozity membrán v důsledku snížené esterifikace sérového cholesterolu při depresi (184), nebo nadměrnou aktivitou fosfolipas A2, C, D, které jsou hlavními regulátory lipidového složení membrán. Fosfolipasami může být inaktivována např. Na+K+-ATPasa nebo Ca2+-ATPasa. Zvýšený obsah volných mastných kyselin v plasmě (224) a snížené koncentrace membránového fosfatidylcholinu v trombocytech a erytrocytech depresivních pacientů (295) zřejmě souvisejí především se zvýšenou aktivitou fosfolipasy A2 (116). Rovněž zvýšená fluidita membrán a snížená aktivita ATPas (285) v erytrocytech naznačují, že při afektivních poruchách dochází ke změnám ve složení a vlastnostech buněčných membrán, což se může projevit ve funkci nervových buněk v určitých oblastech mozku.
Byl vysloven předpoklad, že poruchy v interakcích lipid-protein způsobené nadměrnou aktivitou PLA2 jsou jedním z faktorů předurčujících vznik afektivní poruchy (116). Tímto způsobem lze vysvětlit nejen poruchy v aktivitě Na+K+-ATPasy, b2-AR a a2-AR, MAO, uptake 5-HT a NA, ale i změny ve vazbě imipraminu, inhibici vazby ke glukokortikoidním receptorům a k receptorům pro uvolňovací faktor thyrotropinu apod. Protože tyrosinhydroxylasa a tryptofanhydroxylasa jsou enzymy závislé na membráně, lze podobně vysvětlit i hypotézu biogenních aminů. Rovněž mechanismy účinků řady antidepresiv, lithia a ECT v sobě zřejmě zahrnují změny aktivity PLA2. Např. indukce regenerace axonů noradrenergních neuronů z LC, ke které dochází po podávání některých antidepresiv, je pravděpodobně uskutečněna přes aktivaci PLA2 (229).
Snížení hladin plasmatického cholesterolu dosažené dietou a léky zřejmě zvyšuje riziko vzniku deprese s následným pokusem o sebevraždu (154). Předpoklad, že nízké hladiny cholesterolu jsou spojeny s depresí přes změny serotoninového metabolismu (snížení množství 5-HT v mozku), se ale dosud nepodařilo prokázat (82, 349). Rovněž snížená spotřeba w-3 nenasycených mastných kyselin koreluje se zvýšením rizika vzniku deprese.
Esenciální nenasycené mastné kyseliny a cholesterol určují do značné míry biofyzikální vlastnosti synaptických membrán (strukturu, uspořádání, fluiditu). Uvažuje se především o úloze dokosahexaenové kyseliny (22:6w-3) a arachidonové kyseliny (5,8,11,14-ikosatetraenová kyselina, 20:4w-6) ve funkci neuronálních membrán (290). Podle biofyzikální hypotézy (117) právě zvýšený poměr mezi příjmem w-6 a w-3 esenciálních mastných kyselin, tedy relativní nedostatek typu w-3, může vést ke zvýšené náchylnosti ke vzniku deprese. Úlohu esenciálních mastných kyselin v patofyziologii afektivních poruch potvrzuje řada dalších měření, podle nichž membránové esenciální mastné kyseliny ovlivňují různé stupně přenosu nervového signálu monoaminovými neuromediátory, včetně tvorby neuromediátoru, jeho degradace, uvolňování, zpětného vychytávání a vazby. Je to dáno závislostí řady enzymů podílejících se na těchto procesech na změnách uspořádání membránových molekul. Poměrně malé změny ve struktuře membrán způsobené cholesterolem a zastoupením w-3, w-6 a dalších nenasycených mastných kyselin potom mohou modulovat nejen metabolismus biogenních aminů (190), jejich vazbu (115) nebo zpětné vychytávání (41), ale i transdukci signálu, např. vlivem na aktivitu AC. Vyčerpání 22:6w-3 může pomoci při vysvětlení významu poruchy citlivosti inzulinových receptorů při depresi, neboť snížené koncentrace w-3 zřejmě korelují se sníženou citlivostí těchto receptorů.
Rovněž existují nepřímé důkazy o možné terapeutické účinnosti esenciálních mastných kyselin v léčbě deprese (117). Zvýšená spotřeba nasycených tuků a změněný poměr w-6 k w-3 přispívají zřejmě také ke zvýšenému výskytu aterosklerosy. Tato tvrzení se opírají jednak o epidemiologická zjištění, jednak o pozitivní korelaci mezi depresí a aterosklerotickými nemocemi.
Byla navržena hypotéza o vztahu mezi sérovými lipidy, depresí a aterosklerosou (248), podle níž oxidovaný lipoprotein s nízkou hustotou způsobuje zvýšené uvolňování IL-2 a jiných cytokinů aktivovanými T-buňkami. IL-2 potom způsobuje snížení sérového cholesterolu a zvýšení sérových triglyceridů, což snižuje uvolňování melatoninu a to vede k depresi a sebevražedným náladám. Současně IL-2 podporuje aterosklerotické procesy. Tato v podstatě imunoneuroendokrinní hypotéza je založena jednak na epidemiologických studiích, jednak na úloze IL-2 v metabolismu lipidů, depresi a aterosklerose, ale musí být teprve prověřena. Připomínám, že oxidace lipoproteinů s nízkou hustotou, tj. oxidace jejich nenasycených mastných kyselin, nastává po vyčerpání antioxidantů, které je za normálních podmínek chrání. Inhibice lipoperoxidace a změny hladin cholesterolu a aterogenních lipoproteinů byly pozorovány také po podávání antidepresiv (344).