na začátekVývoj neurochemických hypotéz afektivních poruch začal klasickými neuromediátorovými hypotézami, které předpokládaly, že primárním impulsem pro vznik depresivního onemocnění je nedostatek monoaminových neuromediátorů v mozku. Tyto hypotézy byly podpořeny jednak krátkodobými účinky antidepresiv (TCA, MAOI), jednak pozorováním zvýšení obratu katecholaminů při mánii a snížení při depresi (258). Úloha monoaminů ve vzniku deprese byla prokázána také studiem vlivu vyčerpání 5-HT nebo NA na recidivu onemocnění u pacientů léčených inhibitory zpětného vychytávání těchto neuromediátorů (298, 131, 211). Z neuromediátorových hypotéz přetrvává jako součást některých novějších teorií předpoklad, že nízké hladiny 5-HT umožňují vznik afektivního stavu, který je určen aktivitou noradrenergního systému. Bylo uzavřeno, že změna dostupnosti 5-HT a NA je zahrnuta v antidepresivní odezvě, ale nevysvětluje sama ani mechanismus účinků antidepresiv, ani vznik deprese. Novější hypotézy považují změněnou dostupnost určitých neuromediátorů za důležitý, ale nikoli primární faktor v patofyziologii a patogenezi afektivních poruch.
Značného rozvoje dosáhly receptorové hypotézy, které berou do úvahy nejen dostupnost neuromediátorů, ale i funkční stav jejich receptorových systémů charakterizovaný především hustotou a afinitou receptorů a jejich citlivostí na stimulaci agonisty. Tyto hypotézy se opírají jednak o změny funkce serotoninergních a noradrenergních receptorových systémů u pacientů s depresivní poruchou, jednak o časovou korelaci mezi nástupem terapeutických účinků antidepresiv a adaptivními změnami počtu a/nebo senzitivity 5-HT a NA receptorů. Předpokládá se, že při těžké depresivní fázi mohou být 1) b1-AR supersenzitivní; 2) 5-HT1A receptory desenzibilizovány; 3) 5-HT2 receptory regulovány zvýšením počtu při současném narušení transdukce signálu. Údaje o těchto změnách ale nelze považovat za prokázané, neboť existuje řada rozdílných měření. Receptorové hypotézy afektivních poruch se proto opírají spíše o mechanismy účinků antidepresiv. Dlouhodobé podávání většiny látek účinných v léčbě deprese vede, bez ohledu na jejich akutní účinky, k regulaci snížením počtu a/nebo desenzibilizaci b1-adrenergních, 5-HT2 nebo 5-HT1A receptorů.
V povědomí stále přetrvává noradrenergní receptorová hypotéza (Obr. 2), která vychází především z vlivu dlouhodobého podávání antidepresiv na regulaci snížením počtu a desenzibilizaci b1-AR při funkčním serotoninergním systému. Byl pozorován jednak snížený počet odpovídajících vazebných míst, jednak snížená tvorba cAMP v různých oblastech limbického systému mozku po opakovaném podávání řady antidepresiv. Pozorování, která vedla k formulaci této hypotézy, mohou znamenat, že antidepresiva působí přes snížení noradrenergní neurotransmise. Je však možné, že např. vliv inhibice reuptake neuromediátorů nakonec převýší účinky regulace snížením počtu receptorů a že výsledný účinek antidepresivní léčby spočívá ve zvýšení monoaminergní neurotransmise. Nicméně tuto hypotézu nelze považovat za prokázanou a především nevysvětluje účinky řady novějších antidepresiv. Hypotéza, podle níž vede k depresi zvýšená senzitivita 5-HT2 receptorů, se setkala s podobnými problémy, jako hypotéza o zvýšené aktivitě b1-AR.
V současné době je větší pozornost věnována serotoninovým hypotézám, především vzhledem k antidepresivním účinkům SSRI (Obr. 3). Východiskem těchto hypotéz je předpoklad, že nedostatečná serotoninergní aktivita není sice přímou příčinou depresivní poruchy a jejích symptomů, ale může být jedním z významných faktorů, který se uplatňuje v patogenezi onemocnění. Předpoklady novějších serotoninových hypotéz zahrnují nejen změny dostupnosti 5-HT v určitých oblastech mozku, a změny počtu a senzitivity 5-HT receptorů, ale i abnormální transdukci signálu přes 5-HT2 receptory, existenci funkčních vztahů mezi serotoninergní aktivitou a osou HPA, interakce s noradrenergním systémem přes presynaptické a2-AR a další.
Přímá souvislost mezi změnami receptorů a terapeutickými účinky antidepresiv není dosud prokázána. Bylo uzavřeno, že na vzniku a léčbě afektivních poruch se podílejí různé systémy v mozku a změny rovnováhy mezi nimi. Protože depresivní porucha je heterogenní onemocnění, je nepravděpodobné, že by abnormality v jednom neuromediátorovém systému mohly plně vysvětlit symptomy deprese. Hledání společných mechanismů vzniku afektivních poruch, nebo alespoň jejich hlavních typů, se proto zaměřuje na další stupně přenosu signálu, následující po aktivaci receptorového vazebného místa.
Rozvoj postreceptorových hypotéz afektivních poruch koncem 80. let byl vyvolán nahromaděním důkazů o tom, že psychotropní látky mohou modulovat i postreceptorové zesílení signálu a že existuje zpětnovazebné a křížové propojení mezi různými přenosovými systémy. Pozornost je věnována především úloze G proteinů, ale i efektorovým enzymům, druhým poslům, proteinkinasám, fosfatasám a transkripčním faktorům (Obr. 4). Ukázalo se, že změny indukované antidepresivy v G proteinech, v systémech druhých poslů nebo v genové expresi mohou vysvětlit některá měření, která byla z hlediska receptorových hypotéz obtížně vysvětlitelná (např. zvýšení senzitivity receptorového systému při snížení počtu receptorů). Úlohu v postreceptorových hypotézách mají i membránové fosfolipidy, které ovlivňují funkci neuromediátorových receptorů a jsou nezbytné pro aktivaci řady buněčných enzymů včetně AC. Je zřejmé, že změny fluidity membrány a interakcí lipid-protein mohou být významné v transmembránovém přenosu signálu i v účincích antidepresiv. Různé hypotézy a modely se často vzájemně nevylučují a mohou zachycovat různé projevy stejných patofyziologických procesů.
Studie, na jejichž základě vznikají různé hypotézy afektivních poruch, je nutné ve většině případů opakovat, neboť jejich závěry se často neshodují. Biochemická měření u lidí jsou omezena na vzorky krve a CSF. Navíc se většina publikovaných údajů týká pouze bipolární afektivní poruchy nebo těžké depresivní fáze. Je ovšem otázkou, zda opakování a další rozšiřování a upřesňování biochemických měření může vést samo o sobě k vytvoření ucelené teorie afektivních poruch. Hlavní problém totiž zřejmě nespočívá v nedostatku přesných biochemických údajů, ale v analýze jejich vztahu k parametrům získávaným z klinického hodnocení psychiatrických pacientů a v možnostech určit co je normální a co nikoli. Teprve důkladnější poznání endogenních mechanismů, které určují náladu, zřejmě umožní úspěšnou normalizaci, ale i manipulaci nálady. Etické problémy spojené s tímto typem výzkumu jsou zřejmé.
Vzhledem k tomu, že přes dlouholeté intenzivní studium se dosud nepodařilo dostatečně objasnit molekulární procesy spojené se vznikem a léčbou afektivních poruch, jsou nové hypotézy formulovány opatrněji a obvykle neoznačují pozorované neurochemické změny za přímou příčinu všech afektivních poruch, ale pouze za faktory podílející se na vzniku určitých podtypů afektivních poruch s různými příčinami vzniku a různými mechanismy léčby. Existence společných mechanismů vzniku afektivních poruch není vyloučena, ale pozornost se přesunula od receptorů k dalším složkám podílejícím se na transmembránovém přenosu signálu a jeho fyziologických účincích. Významné poznatky lze očekávat jednak od studia genetických faktorů zahrnutých v depresi a neuroplasticitě mozku v odezvě ke vnějším podmínkám, antidepresivům a stresu, jednak od neinvazivních zobrazovacích metod, jako je pozitronová emisní tomografie, jednofotonová emisní tomografie nebo magnetická rezonanční spektroskopie. Zatím nezbývá, než konstatovat, že biologické a biochemické základy afektivních poruch nejsou známy a že vytváření a ověřování různých modelů, teorií a hypotéz je zřejmě nejvhodnější cestou k jejich poznání.