Hlavními neuromediátorovými aminokyselinami v CNS jsou kyselina glutamová, kyselina asparagová, glycin a kyselina g-aminomáselná (kys. 4-aminomáselná, GABA). Vzhledem k všeobecnému výskytu aminokyselin v buňkách, bylo zpočátku obtížné rozpoznat jejich neuromediátorovou funkci, zvláště pro kyselinu glutamovou a glycin, které jsou nezbytnou součástí proteinů. GABA se vyskytuje téměř výlučně v mozku a byla proto vytypována jako neuromediátor relativně brzy. Kyselina glutamová a asparagová jsou excitační neuromediátory (způsobují depolarizaci membrány), GABA a glycin jsou inhibiční neuromediátory. Po uvolnění do synaptické štěrbiny nejsou štěpeny enzymy, jako je tomu u acetylcholinu, ale jsou vychytávány vysokoafinitními transportními (uptake) systémy závislými na Na+, přičemž významnější je transport do glií než do presynaptických zakončení.
Glutamát a aspartát účinkují excitačně na téměř všechny neurony v CNS. Nacházejí se v CNS ve vysokých koncentracích a uvolňují se při elektrické stimulaci v závislosti na vstupu Ca2+ do buňky. L-glutamát je hlavním rychle působícím excitačním neuromediátorem v mozku.
Glutamát a aspartát neprostupují hematoencefalickou bariéru (na rozdíl od tryptofanu a tyrozinu) a jsou tedy syntetizovány v mozku z glukózy a dalších prekurzorů. Enzymy pro metabolismus těchto neuromediátorů se nacházejí v neuronech a gliových buňkách. Pyruvát (produkt glykolýzy za anaerobních podmínek) je přeměněn na acetyl-CoA, a ten vstupuje do citrátového (Krebsova) cyklu, jehož meziprodukty, 2-oxoglutarát (a-oxoglutarát) a oxalacetát, jsou užívány pro biosyntézu aminokyselin, zvláště glutamátu a apartátu.
Značná část glutamátu uvolněného do štěrbiny je vychytávána gliovými buňkami, v nichž dochází k přeměně na glutamin. Ten se dostává zpět do nervových zakončení, kde z něj vzniká glutamát nebo GABA. Synaptické váčky aktivně kumulují glutamát procesem závislým na Mg2+ a ATP. Podobný mechanismus uptake do váčků však není znám pro aspartát, takže je možné, že se nejedná o skutečný neuromediátor, ale jen o látku interagující s určitými glutamátovými receptory.
Vzhlem k náboji, který nesou, nemohou glutamát a aspartát difundovat přes buněčnou membránu. Na nervových zakončeních a gliových buňkách se vyskytuje vysokoafinitní uptake systém pro tyto neuromediátory. Existují přinejmenším tři typy těchto přenašečů: glutamátový přenašeč-1, glutamátový-aspartátový přenašeč a přenašeč excitačních aminokyselin-1; první dva jsou zřejmě primárními přenašeči glutamátu a aspartátu do glií, třetí hlavně do neuronů.
Chemická struktura glutamátu a aspartátu
Metabolismus glutamátu
GABA a glycin jsou hlavní inhibiční neuromediátory v savčím CNS. GABA se v mnoha oblastech mozku vyskytuje ve vyských koncentracích (10-3 M) převyšujících až o 3 řády koncentrace klasických monoaminových neuromediátorů v těchže oblastech. Hlavním prekurzorem pro vznik GABA je glukóza, v menší míře i některé aminokyseliny. 2-oxoglutarát, který je meziproduktem citrátového cyklu, je přeměněn enzymem GABA-2-oxoglutaráttransaminázou na kyselinu L-glutamovou a ta je dekarboxylována pomocí dekarboxylázy kyseliny glutamové (GAD) na GABA. GAD se vyskytuje pouze v buňkách využívajících jako neuromediátor GABA. Imunohistochemická pozorování s využitím protilátek ke GAD ukázaly, že GABAergní nervová zakončení se vyskytují v celém mozku.
Po uvolnění z neuronu jsou účinky GABA na synaptické receptory ukončeny jejím transportem do presynaptických zakončení a především do okolních glií systémem vysokoafinitního uptake. Tento přenos vyžaduje přítomnost iontů Na+ a Cl-.
GABA je katabolizována mitochondiální GABA-2-oxoglutaráttransaminázou na sukcinsemialdehyd. K tomu ale dochází, pouze je-li přítomen 2-oxoglutarát, který přijímá aminoskupinu z GABA, čímž se obnovuje kyselina glutamová a v přítomnosti GAD vzniká opět GABA. Sukcinsemialdehyd může být oxidován sukcinsemialdehyddehydrogenázou na kyselinu sukcinovou a vrací se do Krebsova cyklu. GABA zpětně vychytaná do nervových zakončení může být uložena do váčků nebo metabolizována. GABA v gliích je rovněž metabolizována na sukcinsemialdehyd, ale protože v gliích není GAD, nedochází tímto způsobem k resyntéze tohoto neuromediátoru. GABA se v gliích mění na glutamin, který se dostává zpět do neuronu a tam je glutaminázou změněn na glutamát, z něhož může vzniknout GABA.
Nejvýznamnějším inhibičním neuromediátorem v CNS je glycin, zvláště v míše a nižším mozkovém kmeni. Jeho prekurzorem je serin. Působení glycinu na specifické postsynaptické receptory je ukončeno zpětným vychytáváním pomocí vysokoafinitního přenosového systému. Glycin může působit také jako excitační neuromediátor, např. jako koagonista excitačních glutamátových receptorů typu NMDA.
Chemická struktura GABA a glycinu
Metabolismus GABA
