Puriny mají klíčovou úlohu v energetickém metabolismu všech forem života. Jejich neuromediátorová úloha byla poznána relativně pozdě. Je známo, že puriny se uvolňují i z neuronů a vážou se na specifické receptory; hlavními ligandy purinergních receptorů jsou adenozin, ATP, uridintrifosfát (UTP) a diadenozinpolyfosfáty (se třemi až šesti fosfáty).
ATP a diadenozinpolyfosfáty jsou klasické neuromediátory - hromadí se v synaptických váčcích a jsou uvolňovány do štěrbiny v odezvě na příchod akčního potenciálu. Adenozin není v tomto smyslu klasickým neuromediátorem, neboť se neukládá do synaptických váčků; lze jej považovat spíše za metabolický posel a neuromodulátor.
Neuropeptidy jsou nejpočetnější skupinou neuromediátorů a stále jsou objevovány další. Mnoho z nich bylo původně objeveno jako hormony (hypofyzární, gastrointestinální). Lze je rozdělit podle chemické struktury, podle funkce v organismu, nebo podle tkáně, v níž převážně vznikají. Je nutno mít na paměti, že i strukturně velmi podobné neuropeptidy mohou mít velmi odlišné funkce. Oproti klasickým neuromediátorům se neuropeptidy vyskytují v nižších koncentracích, avšak současně jejich receptory mají mnohem vyšší afinitu. Vznikají z větších neaktivních prekurzorů tvořených alespoň 90 zbytky aminokyselin, jejichž zpracování je tkáňově specifické (tzn. většina prekurzorů je exprimována ve více různých tkáních a je v nich upravována různými způsoby). Neuropeptidové prekurzory jsou syntetizovány v buněčném těle (na ribozomech endoplazmatického retikula), upraveny v Golgiho aparátu, kde vznikají velké granulární váčky („large dense core vesicles“), které jsou transportovány axonem do nervových zakončení. Během axonálního transportu dochází ve váčcích k dalším úpravám a štěpení neuropeptidů. Neuropeptidy se uvolňují do štěrbiny exocytózou, v odezvě na relativně malé zvýšení koncentrace Ca2+ v cytosolu, tzn. obvykle poměrně daleko od místa vstupu Ca2+ do buňky, nebo může Ca2+ pocházat i z vnitrobuněčných zásob. Po uvolnění do synaptické štěrbiny je membrána váčků reinternalizována a rozrušena, nebo jsou její složky transportovány axonem a znovu využity v buněčném těle. Neuropeptidy tedy nejsou opětovně využívány vychytáváním a inkorporací do synaptických váčků, jako je tomu u klasických neuromediátorů.
Hlavní enzymy zahrnuté v biosyntéze neuropetidů jsou endoproteázy, exoproteázy a enzymy modifikující konce peptidů. Vyskytují se ve velkých granulárních váčcích a umožňují úpravu v nich nahromaděných propeptidů. Nejlépe prostudované savčí endoproteázy jsou prohormonkonvertázy 1 a 2 (PC1 a PC2), které se vyskytují pouze v neuronech a endokrinních buňkách. Jiné endoproteázy mají širší distribuci, např. furin byl zjištěn ve všech buňkách. Endoproteolytické štěpení propetidů je často reakcí limitující rychlost biosyntézy peptidů. Peptidy vzniklé působením prohormonkonvertáz mohou být dále zpracovány, např. karboxypeptidázou E (CPE, nebo také CPH), která se nachází v neuronech a endokrinních buňkách. Po endoproteolytickém štěpení a působení exopeptidáz dochází u značné části bioaktivních peptidů k a-amidaci, která je určující pro vznik jejich biologické účinnosti. Enzymem konvertujícím peptidylglycin na peptidamid je především peptidylglycin-a-amidující monooxygenáza (PAM) vyskytující se ve velkých granulárních váčcích; jedná se o bifunkční protein sestávající z peptidylglycin-a-hydroxylující monooxygenázy (PHM) a peptidyl-a-hydroxyglycin a-amidující lyázy (PAL).
Na většině synapsí se vyskytují jak klasické neuromediátory, tak neuropeptidy. Váčky s neuropeptidy často obsahují ATP, které je potom uvolňováno spolu s nimi. Exprese neuropeptidů je přitom velmi přizpůsobivá - v odezvě na podněty dochází ke změnám v transkripci prepropetidové mRNA během minut až hodin, ke změnám v rychlosti translace existující prepropeptidové mRNA během několika minut.
Uvolnění neuropeptidů vyžaduje obvykle silnější podnět, než je tomu u klasických neuromediátorů (pravděpodobně kvůli vzdálenosti, kterou musí Ca2+ difundovat k velkým granulárním váčkům). S frekvencí akčních potenciálů potom narůstá množství uvolňovaných peptidů, ale může snadno dojít k jejich vyčerpání, neboť nejsou tvořeny v presynaptických zakončeních, jako je tomu u klasických neuromediátorů. Uvolněné peptidy jsou inaktivovány difúzí a proteolýzou.
Biosyntéza neuropeptidů
Regulace exprese neuropeptidů
(Podle:
Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects, 6th Ed.,
G.J.Siegel et al., eds., Lippincott-Raven, Philadelphia, New York, 1999.)