8.2 Atroficko-degenerativní demence

8.2.1 Alzheimerova choroba

Alzheimerova choroba je nejčastější ze všech demencí. Představuje asi 50-60% všech demencí, a dalších asi 10% demencí je smíšené etiologie, kde se kromě alzheimerovských změn etiologicky podílejí i ischemicko-vaskulární změny (mozkové infarkty).

Alzheimerova choroba je progredientní neurodegenerativní onemocnění, projevující se syndromem demence, které je poměrně dobře definováno patologickými nálezy, společnými pro všechny postižené. Na druhou stranu však existuje interindividuální variabilita, pokud se týče doby vzniku, rychlosti progrese i některých dalších klinických odchylek. Značně se mohou lišit genetické predispozice jednotlivých pacientů, i množství a druh nejrůznějších faktorů, ovlivňujících rozvoj a průběh choroby.

Alzheimerova choroba má některé významné neuropatologické nálezy. Na většině mozků alzheimerovských pacientů lze zobrazovacími metodami prokázat a post mortem verifikovat obraz kortiko-subkortikální atrofie. Ve většině případů odpovídá stupeň atrofie stupni postižení kognitivních funkcí, avšak ne vždy. Dokonce mohou existovat pacienti s rozvinutou Alzheimerovou chorobou bez známek makroskopické atrofie.

Základní neuropatologické nálezy u Alzheimerovy choroby

8.2.1 Alzheimerova choroba (pokračování)

V mozkové kůře jsou při Alzheimerově chorobě pozorovány okrouhlé chumáče rozpadlých nervových vláken v jejich středu se často objevuje hrudka tvořená bílkovinou amyloidem ® hypotéza: amyloid poškodí výběžky nervových buněk. Bílkovina, z níž vzniká amyloid, je běžnou součástí membrán nervových buněk. Při Alzheimerově chorobě se jí snad tvoří nadbytek, snad se jinak zpracovává; možná jde o zcela druhotný jev.

Charakteristické rysy Alzheimerovy choroby: narušení cholinergního systému (zvýšená aktivita cholinacetyltransferázy v mozkové kůře, corpus striatum a hippokampu), amyloidní plaky, neurofibrilární zámotky (v buněčných tělech neuronů), synaptické změny, narušení transportu nervového růstového faktoru v cholinergních neuronech v „basal forebrain“.

Byla navržena dvě hlediska pro pochopení původu neurodegenerativních procesů u Alzheimerovy choroby:

1. zahrnutí neuronů v nucleus basalis (Meynerti) se předpokládá jako důsledek primární kortikální patologie, která má za výsledek snížení těch růstových faktorů, které jsou nutné pro přežití cholinergních neuronů;
2. porušení neuronů v nucleus basalis (Meynerti) je primární děj u Alzheimerovy choroby.

Tyto dvě hypotézy se vzájemně nevylučují.

Při Alzheimerově chorobě dochází k úbytku některých neuronů, a také k úbytku počtu synapsí, ke snížení plasticity neuronů. Nejvíce bývají atrofií postiženy acetylcholinergní neurony, projikující z Nucleus Basalis Meynerti difúzně do oblasti hippokampu a asociativních korových oblastí. Typicky je postižen presynaptický oddíl acetylcholinergního neuronu. Ubývá enzymu cholinacetyltransferázy, který syntetizuje acetylcholin z cholinu a acetylkoenzymu A. Ubývá také presynaptických muskarinových i nikotinových receptorů. Postsynaptická část zůstává intaktní, včetně postsynaptických receptorů. Intaktní také zůstává enzym, odbourávající acetylcholin - acetylcholinesteráza, působící v synaptické štěrbině.

Studované mechanismy vzniku Alzheimerovy choroby

Postižení acetylcholinergního systému u Alzheimerovy choroby  

8.2.1 Alzheimerova choroba (pokračování)

Velmi důležitý nález u Alzheimerovy choroby je tvorba patologických proteinů. Beta-amyloid je významný degenerativní protein, který tvoří základ tzv. alzheimerovských plaků. Zde tvoří polymerovaný beta-amyloid jádra (drúzy), kolem kterých dochází k odumírání neuronů, vzniká gliový lem, dochází k projevům sterilního zánětu (akutní reakční fáze). Primárním zdrojem beta-amyloidu je tzv. amyloidový prekurzorový protein (APP). Tento protein byl zjištěn v neuronech v několika frakcích. Za fyziologických podmínek je štěpen enzymem alfa-sekretázou na fragmenty o 40 aminokyselinách. Tyto fragmenty (beta-peptid) jsou solubilní a mají své důležité fyziologické role, např. při zajišťování neuronální plasticity. Působí za normálních podmínek neuroprotektivně. Za patologických podmínek se uplatňuje také enzym beta-sekretáza a asi i gama-sekretáza, které štěpí APP více než je třeba, vznikají delší fragmenty (o 42 nebo 43 aminokyselinách). Bylo zjištěno, že toto patologické štěpení APP je u části nemocných geneticky podmíněno na dlouhém raménku 21. chromozomu. U malé části nemocných, zejména u nemocných s familiárním výskytem a časným začátkem choroby, se toto podmínění váže na 1. a 14. chromozom (tyto geny jsou označovány jako preseniliny). Zmnožené a atypické fragmenty APP přestávají být solubilní, začínají koagulovat. Toto je začátek vzniku beta-amyloidu. Je postulována hypotéza, že ke koagulaci dosud solubilních fragmentů APP přispívá přítomnost apolipoproteinu E4. Apolipoprotein E (Apo-E) je látka tělu vlastní, která má své fyziologické funkce, např. transport cholesterolu. U lidí jsou známy izoformy E2, E3 a E4. Lidé, vybavení izoformou E4/E4, inklinují ke vzniku Alzheimerovy choroby 3-5 krát častěji než srovnatelná populace s jinými izoformami Apo-E. Apolipoprotein E je geneticky kódován na chromozomu 19.

Základní genetické nálezy u Alzheimerovy choroby

8.2.1 Alzheimerova choroba (pokračování)

Amyloid se také ukládá ve stěnách cév, vzniká amyloidní angiopatie. Jiný patologický protein vzniká nadměrnou fosforylací tzv. tau proteinu neuronálních mikrotubulů. Degenerovaný tau protein vytváří párově heliakální filamenta, která tvoří základ tzv. tangles (neurofibrilární uzlíčky). Postižené neurony pak zanikají.

Je veden spor, který z obou degenerativních proteinů je primární. Podle nových výzkumů je pravděpodobné, že primární je beta-amyloid, který pak vede sekundárně k tvorbě tangles.

V oblasti plaků vzniká sterilní zánět. Aktivují se buňky mikroglie i astrocyty. V rámci akutní reakční fáze dochází k uvolnění cytokinů a volných kyslíkových radikálů. Tyto skupiny pak působí další neurodegenerativní změny. Např. volné kyslíkové radikály peroxidují lipidy buněčné membrány neuronů.Takto postižené neurony pak zanikají.

Při zániku neuronů jsou nadměrně uvolňovány excitační aminokyseliny (glutamát, aspartát), které se váží v CNS na své receptory. Hyperexcitace tzv. ionotropních receptorů (např. receptor NMDA), spojených s otevřením kalciového kanálu, vede k nadměrnému influxu kalcia do neuronů. Tím dochází k destabilizaci vnitřního prostředí neuronů, aktivaci proteinkináz. Konečným důsledkem tohoto pochodu je neuronální smrt. Při tom dochází k opětnému uvolnění excitačních aminokyselin a tím ke kaskádové reakci.

U Alzheimerovy choroby dochází také k nadměrné aktivaci (pravděpodobně i k nadměrné tvorbě) kalciových kanálů, které nejsou ve spojení s receptorem, ale jejichž průchodnost je závislá na potenciálu neuronální membrány. Výsledek této aktivace pak je stejný jako výsledek toxicity excitačních aminokyselin. Další patogenetický řetězec, podílející se na rozvoji Alzheimerovy choroby, je poškození mitochondrií. Bývá zjišťována hyperaktivita sukcinildehydrogenázy a dalších enzymů, a to především v místech, kde později vznikají plaky. Bývá zjišťována snížená oxidace glukózy, která koreluje s tíží demence (zjištěno za použití metod SPECT a pozitronové emisní tomografie).

Ve vyšším věku, ale především u Alzheimerovy choroby, bývá zjišťována vyšší hladina enzymu monoaminoxidázy, a to především B-typu.

Uvažuje se také o nedostatku nervových růstových faktorů, které jsou v CNS vytvářeny gliovými buňkami.

Tvorba patologických proteinů u Alzheimerovy choroby

8.2.2 Možnosti biologického ovlivnění Alzheimerovy choroby

I když etiopatogeneze Alzheimerovy choroby není ještě zcela objasněna, pokoušíme se využít současné znalosti o neurobiologii nemoci v její léčbě. Byla proto zavedena tzv. kognitivní farmakoterapie, jejímž cílem je alespoň zlepšit nebo na čas stabilizovat průběh choroby. Kognitivní farmakoterapie vychází ze známých etiopatogenetických řetězců. Formaci beta-amyloidu zatím ovlivnit nedovedeme. Bylo zjištěno, že jistý pozitivní vliv má podáváni látek, zvyšujících funkci centrálního acetylcholinergního systému (inhibitory acetylcholinesterázy, muskarinoví agonisté - viz dále). V počátečních stadiích je výzkum použití některých proteáz.

Degeneraci tau proteinu ovlivnit neumíme, rovněž počíná výzkum použití některých druhů proteáz.

8.2.2.1 Acetylcholinergní systém

K ovlivnění acetylcholinergího systému je užíváno několik terapeutických strategií:

1. Podávání prekurzorů acetylcholinu: Jsou používány především různé druhy lecitinu, především sojový lecitin. Je nutno užít vysoké dávky, řádově v desítkách gramů denně. Z lecitinu se pomalu uvolňuje cholin jako prekurzor pro tvorbu acetylcholinu.
2. Podávání inhibitorů acetylcholinesteráz: První použitá látka byl fysostigmin. Nyní jsou používány perorální inhibitory acetylcholinesteráz s dlouhým poločasem a dobrou tolerancí. Jsou to např. některé karbamátové deriváty (např. rivastigmin), akridinové deriváty (např. tetrahydroaminoakridin - tacrin) nebo piperidinové deriváty (donepezil).
3. Podávání přímých muskarinových a nikotinových agonistů: Nadějný muskarinový agonista je např. xanomelin; je zkoušeno také několik nikotinových agonistů.
4. Látky příznivě ovlivňující acetylcholinergní systém prostřednictvím ovlivnění jiných neuromediátorových systémů: Jsou zkoušeny např. některé beta-karboliny, které parciálně inhibují GABA-systém. GABA tonicky inhibuje acetylcholinergní systém, a tato částečná inhibice GABA pak vede k deliberaci acetylcholinergního systému.
5. Další látky působící zlepšení acetylcholinergních funkcí různými mechanismy: Např. acetyl-L-karnitin zlepšuje neuronální influx prekurzorů acetylcholinu. Některé aminopyridinové deriváty blokují reuptake acetylcholinu.

Z dalších nedostatkových neuromediátorů a neuromodulátorů je u Alzheimerovy choroby zkoušen např. somatostatin.

Možnosti ovlivnění acetylcholinergního systému u Alzheimerovy choroby

8.2.2.2 Neuronální metabolismus

Ke zlepšení porušeného glukózového metabolismu a mitochondriálních lézí je užívána skupina tzv. nootropních farmak a v širším slova smyslu skupina tzv. "cerebral metabolic enhancers" - látek, zvyšujících mozkový metabolismus. Ke klasickým nootropním farmakům náleží např. piracetam, pyritinol, meclophenoxat, nicergolin. Ze zvyšovačů mozkového metabolismu jsou užívány dihydrované námelové alkaloidy. Kombinované efekty (zlepšení mozkového metabolismu, vychytávání volných kyslíkových radikálů, inhibice destičkového agregačního faktoru) má extractum ginkgo biloba. Některá nootropní farmaka, např. piracetam, mají také pozitivní efekt na plasticitu erytrocytů, které pak lépe procházejí terminálními mozkovými kapilárami.

Podobné vlastnosti, jako nootropní farmaka, mají i některá mozková vazodilatancia II. generace, např. naftydrofuril, vinpocetin, pentoxyfyllin.

8.2.2.3 Volné kyslíkové radikály

Volné kyslíkové radikály při jejich nadměrné tvorbě pomáhají odstraňovat tzv. scavengery volných radikálů. Mezi ně náleží např. vitaminy alfa-tokoferol (E vitamin), kys. askorbová (C vitamin), retinol. Z nootropních farmak má scavenger efekt pyritinol a extractum ginkgo biloba. Scavenger efekt má také melatonin. Perspektivní jsou tzv. lazaroidy, látky odvozené od steroidních hormonů s 21 uhlíky. Přípravky obsahující selen pomáhají likvidovat nadměrné volné kyslíkové radikály tím, že selen je součástí přirozeného enzymu glutationperoxidázy. Vzniku volných kyslíkových radikálů do určité míry zabraňuje inhibitor monoaminoxidázy B typu - selegilin. Ten zabraňuje odbourávání dopaminu, a při biodegradaci dopaminu jsou uvolňovány volné kyslíkové radikály v nadměrném množství. Neurotoxicitu excitačních aminokyselin omezují do určité míry inhibitory ionotropních receptorů. Je zkoušena řada látek, např. memantin, milacemid, cykloserin aj.

Látky ovlivňující příznivě neuronální metabolismus glukózy

Látky likvidující volné kyslíkové radikály 

8.2.2.4 Zánětlivé reakce

Ke zvládání zánětlivé reakce, která nastává v důsledku tvorby plaků jsou zkoušena některá nesteroidní antirevmatika procházející hematoencefalickou bariérou. Několik studií také zkoušelo užití korových hormonů.

Endogenní neuroprotektivní faktor je adenosin. Zvýšení hladiny adenosinu blokádou jeho zpětného vychytávání působí v CNS propentofyllin.

8.2.2.5 Kalciové kanály

Nadměrnou činnost kalciových kanálů závislých na potenciálu neuronální membrány omezují jejich blokátory, např. nimodipin, flunarizin, cinnarizin.

8.2.2.6 Hladiny MAO-B

Zvýšené množství monoaminoxidázy B typu snižuje její inhibitor selegilin.

Ovlivnění zánětlivé reakce (akutní reakční fáze) u Alzheimerovy choroby

Ovlivnění toxicity kalcia inhibicí kalciových kanálů

Možnosti ovlivnění zvýšené hladiny MAO-B u pacientů s Alzheimerovou chorobou

8.2.2.7 Nervové růstové faktory

Snížené množství nervových růstových hormonů je upravováno substitucí – podáním hydrolyzátů vepřových mozků. Teoreticky však hrozí nebezpečí přenosu prionů. Experimentuje se s ovlivněním tzv. TrK receptorů, na které se vážou imunosupresiva. Vyvíjejí se nízkomolekulární látky, dobře procházející hematoencefalickou bariérou, vážící se na TrK receptory a vedoucí k uvolnění nervových růstových faktorů, aniž by působily imunosupresivně. Je také ověřována hypotéza, že stimulace nikotinových acetylcholinergních receptorů vede k uvolnění nervových růstových faktorů.

8.2.2.8 Další metody

Je dále zkoušena celá řada farmakoterapeutických strategií, jako např. použití neuropeptidů nebo opiátových antagonistů. Z biologických terapeutických metod byla také zkoušena implantace embryonální mozkové tkáně do mozku nemocných s Alzheimerovou chorobou. Výsledky však byly neuspokojivé.

Ovlivnění nervových růstových faktorů u Alzheimerovy nemoci

Některé další zkoušené možnosti biologického ovlivnění Alzheimerovy choroby

8.2.3 Demence při Parkinsonově chorobě

V některých případech idiopatické Parkinsonovy choroby dochází k rozvoji demence. Statistiky jednotlivých souborů se velmi různí, většinou je udáváno, že demencí onemocní 10-30% pacientů, trpících idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

Demence u Parkinsonovy choroby klinicky představuje vzor tzv. podkorové demence. Nevyskytují se běžně výpadové korové jevy typu afázií, apraxií, agnózií a podobně. V popředí je především celková zpomalenost, projevující se výrazně zpomalením progrese myšlení. V oblasti mnestických funkcí mají postižení největší problémy v oblasti výbavnosti, včetně aktivního znovuvybavení. Projevují se poruchy paměti typu paramnézií, ekmnézií, kryptomnézií. Jsou porušeny exekutivní funkce, tedy schopnost naplánovat si a vykonat složitější aktivitu, provádět smysluplnou komplikovanější činnost. Nelze však jednoznačně říci, že by nebyla poškozena i mozková kůra a její funkce. 

   Velmi častá u idiopatické Parkinsonovy choroby je koincidence demence a deprese. 

   Není zatím zcela jasné, jaká má demence u idiopatické Parkinsonovy choroby strukturální podklad. Uvažuje se o koincidenci Parkinsonovy a Alzheimerovy choroby, o současném výskytu Lewyho tělísek v neuronech a alzheimerovských plaků i změn neurofibril - tangles. U některých případů parkinsonské demence jsou však také zjišťovány vaskulární změny, v některých případech nebývá zjišťován větší výskyt tangles. Je uvažováno i o souvislost parkinsonské demence a léčby, především pomocí L-DOPY a přípravků, ovlivňujících její metabolizmus.

   Neexistuje specifická terapie u parkinsonské demence, používají se podobné přístupy, jako v terapii Alzheimerovy choroby.

   Demence u Parkinsonovy choroby bývá většinou podstatně mírnější a pomaleji progredující, než je Alzheimerova nemoc.

Základní nálezy u demence při Parkinsonově chorobě

8.2.4 Difúzní choroba s Lewyho tělísky

Tato demence se vyznačuje tím, že jsou přítomny jak alzheimerovské, tak parkinsonské změny. Pro Parkinsonovu chorobu typická Lewyho tělíska se vyskytují v podkoří v substantia nigra a locus coeruleus, a také v kortikálních oblastech - ve frontálním, temporálním a parietálním laloku, v entorhinální kůře, v gyrus cinguli. Ve většině případů se zároveň vyskytují typické alzheimerovské změny - plaky, tangles. Charakteristické jsou degenerativní změny v areách CA2-CA3 hippokampů.  Je výrazná reakce protilátek proti bílkovině ubiquitinu.

 Choroba je některými autory přiřazována k Alzheimerově chorobě jako její varianta, jiní autoři ji pokládají za samostatnou jednotku.

   Základní klinická kriteria difúzní choroby s Lewyho tělísky:

1. V dlouhodobém časovém horizontu progresivní, postupující deteriorace kognitivních funkcí jako u Alzheimerovy choroby, ale v krátkodobém časovém horizontu fluktuace psychických funkcí, zejména pozornosti a bdělosti.
2. Často se vyskytují přidružená deliria krátkého trvání.
3. Další psychotické symptomy, které se vyskytují, jsou zrakové halucinace a paranoidní bludy.
4. Vyskytuje se neurologická symptomatika typu hypertonicko-hypokinetického syndromu různé intenzity, hlavně svalová rigidita, bradykinéze, poruchy chůze, klidový a/nebo intenční tremor.
5. Je zvýšená citlivost na podání neuroleptik.
6. Je přítomna výrazná porucha pozornosti.
7. Je přítomna demence s poruchou paměti v různých složkách, porušeny jsou především vizuospaciální funkce, plynulost myšlení a řeči.

    Neexistuje zatím specifická terapie difúzní choroby s Lewyho tělísky, postup je shodný s terapií Alzheimerovy choroby, často je nezbytná i terapie přidružené extrapyramidové symptomatiky podáním antiparkinsonik.

Základní nálezy při difúzní chorobě s Lewyho tělísky

8.2.5 Progresivní supranukleární obrna (sy. Steele-Richardson-Olszewski)

Toto primárně degenerativní onemocnění je poměrně vzácné, s četností asi 14/1000000 osob. U tohoto onemocnění byla zjištěna degenerace tau proteinu s tvorbou neuronálních uzlíků - tangles. Je postižen obrat dopaminu v oblasti striata. Výrazné je snížení glukózového metabolizmu, hlavně v oblasti frontálního laloku, bazálních ganglií a thalamu.

Klinicky se choroba prezentuje demencí s převážně podkorovými příznaky a s celkovou zpomaleností progrese myšlení. Motoricky je nápadná svalová rigidita, bradykineze, porucha chůze, časté pády, významný nález je obrna vertikálních očních pohybů. Choroba vzniká ve vyšším věku, někdy již po čtyřicítce, ale většinou později. Končí smrtelně po několika letech (průměrné trvání 5-6 let), postižení umírají na interkurentní choroby.

Etiologie choroby dosud není vyřešena. Existuje však také familiární výskyt, kde se předpokládá autosomálně-dominantní typ dědičnosti.

Specifická léčba progresivní supranukleární obrny neexistuje. Pokud se snažíme ovlivnit přítomný hypertonicko-hypokinetický syndrom, pacienti nereagují na podání L-DOPA. Demence se léčí podobným způsobem jako Alzheimerova choroba.

Progresivní supranukleární obrna

8.2.6 Pickova choroba a jiné frontální a frontotemporální demence

Tato skupina atroficko-degenerativních demencí se vyznačuje predilekční atrofií frontálních laloků, často s atrofií temporálních laloků.

Pickova choroba se vyznačuje atrofií frontálního a temporálního lobu, v neuronech se vyskytují tzv.Pickova tělíska, dále se vyskytují tzv. Pickovy buňky - zduřelé neurony. Je atrofie neokortexu, zmnožení glií v kortexu. Často bývá přítomna i degenerace bazálních ganglií.

Frontální, resp. frontotemporální demence se podobá Pickově chorobě, ale nemá výskyt Pickových tělísek.

U obou typů demencí je zjišťován hypometabolizmus frontálně a temporálně, jak dokazují nálezy PET a SPECT vyšetření.

Klinicky se obě jednotky projevují shodně. Zpravidla na počátku dochází k desinhibici chování, projevující se např. planým vtipkováním, moriatickou náladou, úpadkem eticko-estetických návyků. V pozdějších stadiích onemocnění narůstá apatie a hypobulie, projevují se poruchy paměti ve všech složkách, někdy bývají přítomny fatické poruchy.

Etiologie frontotemporálních demencí včetně Pickovy choroby je neznámá. Byl popsán familiární výskyt, hereditárně autozomálně dominantně zakódovaný.

Specifická terapie Pickovy choroby i dalších frontotemporálních demencí neexistuje, léčba je shodná s léčbou Alzheimerovy nemoci.

8.2.7 Huntingtonova chorea

Tato choroba se řadí rovněž mezi „převážně podkorově“ demence. Základní symptomatika se skládá z demence a neurologických přízraků - především choreatiformních mimovolních- pohybů, ale také nápadné pomalosti (bradykinese), svalové rigidity, dysfagie, dysarthrie. Nemoc končí smrtí.

Choroba je autosomálně dominantně geneticky přenosná - pravděpodobně onemocní každý druhý potomek bez rozdílu pohlaví. Zakódování je na 4. chromozomu, dochází k vyššímu počtu tripletů cytosin-adenin-guanin (za normálních okolností 28-30 tripletů, u Huntingtonovy chorey 38 a více tripletů.

Pickova choroba a jiné frontotemporální demence  

Základní nálezy u Huntingtonovy chorey