ANTIRETROVIROVÁ TERAPIE

• maximální a dlouhodobé suprese virové replikace
• (částečné) regenerace imunitních funkcí
• zlepšení kvality života
• redukce morbidity a mortality spojené s HIV.

• nedostatečný účinek
• špatný farmakokinetický profil (špatná absorpce, relativní poddávkování)
• lékové interakce
• toxicita a nežádoucí účinky
• rezistence
• špatná adherence.

1. symptomatická HIV infekce

2. akutní HIV infekce a 1/2 roku po ní (na 6-24 měsíců, v době ukončení by mělo být CD4+ >500/mm³, VL PCR HIV RNA <500/ml, dále ponechat bez terapie, sledovat)

3. asymptomatická HIV infekce - podle počtu CD4+ lymfocytů a virové nálože

4. HIV infekce v graviditě (u žen bez antiretrovirové terapie - zidovudin v monoterapii v 2., event. 3. trimestru, při hlubokém imunodeficitu se zváží kombinovaná antiretrovirová terapie bezpečná pro plod, u žen s antiretrovirovou terapií se zváží rizika pro plod a v kombinované léčbě po event. úpravách pokračuje)

5. postexpoziční profylaxe po profesionální, event. neprofesionální expozici infekčnímu biologickému materiálu

     Přihlíží se k dynamice, předpokladu dalšího vývoje, přání pacienta, pravděpodobné adherenci apod.

1. snížit počáteční VL a potlačit diseminaci viru
2. omezit tíži akutní infekce
3. ovlivnit výchozí VL rozhodující pro progresi nemoci ("set point")
4. omezit počet mutací (a oddálit vznik rezistence)
5. snížit riziko přenosu
6. uchránit před deteriorací imunitních funkcí.

1. toxicita léčiv
2. rezistence při nedostatečné supresi virové replikace, omezuje pozdější výběr léků
3. potřeba doživotního podávání léků.

Základní režimy

• 2 NRTI + 1 PI (+/- r [= RTV v nízké dávce])
• 2 NRTI + 1 NNRTI
• 3 NRTI.

Odvozené režimy

• 1-2 NRTI + 1 NNRTI + 1 PI (+/- r)
• 1 NNRTI + 1 PI (+/- r)
• 2 PI (+/- r)

Režimy s dalšími antiretrovirotiky

• kombinace s NtRTI
• kombinace s T-20
• kombinace s ddI + HU.

Základní kombinace nukleosidových inhibitorů revernzí transkriptázy: Z kombinací 2NRTI se volí obvykle ZDV+3TC, ZDV+ddI, d4T+ddI, d4T+3TC, popř. ZDV+ddC, ddI+3TC.

Režimy s inhibitory proteinázy (protease inhibitor-based regimens): Na horší adherenci se podílí vysoký počet tablet v denní dávce (např. nelfinavir, amprenavir) a nutnost podávat léky 3x denně s opatřeními v příjmu jídel a vody (např. indinavir nalačno a tekutiny, nelfinavir tučná jídla). Nevýhodou jsou nežádoucí účinky včetně skupinových metabolických nežádoucích účinků (lipodystrofie, hyperlipidémie, diabetes). Je nutné mít na paměti lékové interakce při podávání antihistaminik, benzodiazepinů, cisapridu, antiarytmik apod.

Režimy s inhibitory proteinázy vylepšené nízkodávkovaným ritonavirem (ritonavir-enhanced protease inhibitor-containing regimens): Ritonavir (RTV) podávaný v nízké dávce ("baby dose", obvykle 2x 100mg/d) inhibuje cytochromové enzymy (P450) a příznivě ovlivňuje farmakokinetiku ostatních IP: zvyšuje hladiny saquinaviru, indinaviru a lopinaviru (Kaletra již obsahuje kombinaci s RTV).

Režimy s nenukleosidovým inhibitorem revernzí transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based regimens): Zdůrazňuje se výborná účinnost a možnost vyhnout se podávání inhibitorů proteinázy. Nevýhodou je výskyt kožních reakcí (NVP, EFV), hepatotoxicita (NVP) a neuropsychické příznaky (EFV). Potenciální teratogenita EFV jej vyřazuje z léčby gravidních. NNRTI (NVP, EFV) mají tedy menší dlouhodobé nežádoucí účinky než IP, ale nástup rezistence je asi rychlejší.

Režimy s trojkombinací nukleosidových inhibitorů revernzí transkriptázy (triple-nucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens): Výhodou je nízký počet tablet v denní dávce (celá trojkombinace v Triziviru - jen 2 tablety/den) a nízký potenciál k lékovým interakcím. Kombinace ZDV+3TC+ABV má horší efekt u pacientů s virovou náloží ³100 000 kopií/ml. Jinou nevýhodou je závažná hypersenzitivní reakce proti ABV (u 3% léčených) a mutace kódónu 184 (M184V) navozující zkříženou rezistenci k lamivudinu a abacaviru - 500-1000x snižuje citlivost k 3TC a 2-4x k ABV.

Režimy s kombinací nenukleosidového inhibitoru revernzí transkriptázy a inhibitoru proteinázy: Jako režim první volby se nezavádí pro vyšší riziko následné multirezistence proti antiretrovirotikům z více tříd (omezující další volbu) a více nežádoucích efektů podle použitých léků.

• klinický stav
• hematologické a biochemické laboratorní ukazatele (k sledování nežádoucích účinků)
• virová nálož HIV
• počet CD4+ lymfocytů
• rezistence in vitro (výběrově)
• hladiny plazmatických hladin léků (technicky obtížné a vesměs komerčně nedostupné).

Žádoucí změny ve virové náloži:

Diskordance mezi trendy v počtu CD4+ lymfocytů a virové náloži: je nutno hodnotit individuálně.

Kritéria selhání léčby:

1. 3-násobný a vyšší vzestup VL z úpatí hodnot (pokud nejde o přechodný vzestup při interkurentní infekci, očkování apod.).

2. Nedostatečná redukce VL: <0,5-0,75 log/ 4 týdny a <1 log/ 8 týdnů.

3. Nedosažení nedetekovatelné VL za 4-6 měsíců u pacientů s původně průměrnými hodnotami VL (<100000 kopií/ml).

4. Opakovaná detekce viru (zejména ve vyšších hodnotách >5000 kopií/ml) po počáteční nedetekovatelné hladině.

5. Kontinuálně klesající počet CD4+ lymfocytů.

6. Klinické zhoršení (za specifických okolností).

Příčiny selhání léčby:

1. non-adherence (nedodržování léčebného režimu)

2. špatná absorpce

3. poddávkování

4. rezistence HIV.

Vyšetření rezistence in vitro se indikuje po selhání léčby u pacientů, u nichž lze předpokládat dobrou adherenci.

Prostředky proti selhání léčby

Absorpci lze příznivě ovlivnit (1) lékovou formou (měkké tobolky saquinaviru a ritonaviru), (2) respektováním lékových interakcí (antacida a H2 antagonisté mohou snížit biologickou dostupnost některých antiretrovirotik), (3) načasováním podle příjmu jídla: užívání po jídle (resp. s jídly) vyžadují: většina inhibitorů proteinázy (kromě indinaviru a amprenaviru), užívání nalačno vyžadují: didanosin a indinavir, nevyžadují závislost na příjmu jídla: nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy kromě didanosinu, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, amprenavir.

Poddávkování hrozí u pacientů s vysokou tělesnou hmotností a v důsledku nepříznivých lékových interakcí. V posouzení absorpce, ale i adherence by se mohlo v blízké budoucnosti uplatnit monitorování plazmatických hladin léků.

Individuální opatření k posílení adherence: Vysvětlit cíle léčby, předem informovat o vedlejších účincích, ujistit pacienta, že hledání alternativních režimů bude také přinášet těžkosti. Probrat s pacientem denní režim a nalézt činnosti, které poslouží jako stimuly pro braní léků. Poskytnout pacientovi i jednoduché doporučení písemnou formou. Využít technických pomůcek pro užívání léků (schránky s přihrádkami na léky, event. s budíkem, pagery atd.). Při návštěvě lékaře je třeba zhodnotit braní léků - např. počet vynechaných dávek za týden. Zapojit pokud možno přátele nebo členy rodiny do léčebného plánu. Při opakovaných návštěvách zdůrazňovat význam dodržování režimu a cíle terapie, posilovat důvěru ve zvolený léčebný režim.

Hlavními prostředky k oddálení nástupu rezistence jsou kombinovaná léčba a potlačení virové replikace k velmi nízkým hodnotám virové nálože (všemi výše uvedenými prostředky).

Je indikována v případě selhání (kritéria 1-6), popř. nedostatečné adherence. Rovněž pacient s dobrou odpovědí na dvojkombinaci má být převeden na trojkombinaci (protože selhání léčby je pravděpodobnější než u pacienta na trojkombinaci).

• má obsahovat nejméně 2, ale optimálně 3 nové léky
• lamivudin (vzhledem k možné mutaci kódónu 184 [M184V]) má být nahrazen (ne však abacavirem)
• režim obsahující NNRTI by měl být nahrazen režimem bez NNRTI (lze předpokládat zkříženou rezistenci mezi NNRTI)
• režim obsahující IP by měl být nahrazen režimem bez IP, popř. jiným IP posíleným RTV.

Teoretické důvody pro strukturované přerušení léčby (structured or supervised treatment interruption, STI):

• Součást záchranné terapie (salvage therapy): V případě nízkého počtu CD4+ lymfocytů, vysoké VL a přítomnosti rezistentního viru se navodí výskyt HIV citlivého k terapii (avšak rezistentní mutanta perzistuje a navíc počet CD4+ lymfocytů může ještě více poklesnout).
• "(Auto)imunizace": V případě nízké VL přechodné zvýšení virové replikace posílí specifickou imunitní odpověď, smyslem je zkrácení úhrnné doby podávání antiretrovirotik (avšak přináší rizika poklesu CD4+ lymfocytů a vzniku rezistence HIV).
• Snížení expozice nežádoucím účinkům antiretrovirotik: Prosté přerušení léčby u pacientů s velmi nízkou až nulovou VL s nízkým předpokladem progrese HIV infekce zkrátí dobu podání léků (avšak rizika vzestupu VL a následné deteriorace buněčné imunity a objevení se rezistentních mutant jsou stejná jako v předchozím případě).

Zatím chybí dostatek údajů pro vymezení indikací STI, proto není všeobecně doporučeno. Pacienti s STI musí být následně monitorováni.

Důležité interakce:

Některé souběžně podávané léky, které inhibují nebo indukují cytochromové enzymy, ovlivňují hladiny inhibitorů proteinázy: Inhibitory P450 (např. inhibitory proteinázy, zejména ritonavir a indinavir, makrolidy, azoly) jejich hladiny zvyšují. Induktory P450 (např. rifampicin, nevirapin) jejich hladiny snižují. Některé léky, které jsou metabolizovány cytochromovým systémem, jsou antiretrovirotiky farmakokineticky ovlivněny: Inhibitory proteinázy (které jsou inhibitory P450) zvyšují hladiny barbiturátů, benzodiazepinů, betablokátorů, klaritromycinu, rifampicinu, rifabutinu, event. jiných inhibitorů proteináz. Nevirapin (který je induktorem P450) snižuje hladinu barbiturátů, benzodiazepinů, betablokátorů, klaritromycinu, rifampicinu, rifabutinu, inhibitorů proteináz.

Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)

• Zidovudin (Retrovir, Azitidin): 2x 250-300mg/d nebo 3x 200mg/d p.o., 320-640mg/m².d (3-4x/d) p.o., obvykle 480mg/m².d (3x/d), novorozenci: 1.-2. týden: 8mg/d (4x/d) p.o., 3.-4. týden: 12mg/d (4x/d) p.o. Úpravy dávkování: při anémii: 3x 100mg/d p.o., při trombocytopenii nebo HIV-encefalopatii: 4x 250mg/d p.o., resp. 5x 200mg/d p.o.
• Didanosin (Videx): žvýkací tablety: >60kg: 2x 200mg/d p.o. nalačno (30min. před jídlem nebo 2 hodiny po jídle), <60kg: 2x 125mg/d p.o. nalačno, EC tobolky: 1x 400mg/d p.o. nalačno, prášek k přípravě roztoku: >60kg: 2x 250mg/d p.o. nalačno, <60kg: 2x 167mg/d p.o. nalačno, 180mg/m².d (2x/d) p.o. nalačno, novorozenci: 100mg/m².d (2x/d)
• Zalcitabin (Hivid): 3x (0.325)-0.75mg/d p.o., 0,015-0,06mg/kg.d (3x/d) p.o., obvykle 0,03mg/kg.d (3x/d)
• Stavudin (Zerit): >60kg: 2x 40mg/d p.o., <60kg: 2x 30mg/d p.o., děti: <30kg: 2mg/kg.d (2x/d) p.o., 30-60kg: 2x30mg/d p.o.
• Lamivudin (Epivir): 2x 150mg/d p.o., 8mg/kg.d (2x/d) p.o.
• Abacavir (Ziagen): 2x 300mg/d p.o., 16mg/kg.d (2x/d), max. 2x 300mg/d p.o.

Nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy (NtRTI)

• Tenofovir (Viread): 1x 300mg/d p.o. (s jídlem)

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

• Nevirapin (Viramune): 2x 200mg/d (první dva týdny 1x 200mg/d) p.o., 240mg/m².d (2x/d) p.o., novorozenci: 2mg/kg p.o. jednorázově
• Delavirdin (Rescriptor): 3x 400mg/d p.o.
• Efavirenz (Stocrin, Sustiva): 1x 600mg/d p.o. (večer, vyloučit tučná jídla), 12-15mg/kg.d (1x/d), max. 600mg/d p.o.

• Saquinavir - tvrdé tobolky (Invirase): 3x 600mg/d p.o. s jídly (lépe tučnými), měkké tobolky (Fortovase): 3x 1200mg/d p.o. s jídly (lépe tučnými), 100mg/kg.d (3x/d) p.o. s jídly. Úpravy dávkování tvrdých tobolek: s ritonavirem 2x 400mg/d p.o.
• Ritonavir (Norvir): 2x 600mg/d p.o. po jídlech, začíná se 2x 300mg a stupňovitě se zvyšuje během týdne na plnou dávku, 800mg/m².d (2x/d) p.o. Úpravy dávkování: s indinavirem 2x 100mg/d p.o., se saquinavirem či delavirdinem 2x 400mg/d p.o.
• Indinavir (Crixivan): 3x 800mg/d p.o. nalačno (1 hod. před jídlem nebo 2 hodiny po jídle), dostatečně zapít, 1500mg/m².d (3x/d) p.o. nalačno. Úpravy dávkování: s ritonavirem 2x 400mg/d p.o., s nevirapinem 3x 1g/d p.o., s nelfinavirem 2x 400mg až 2x 1g/d p.o., s delavirdinem 3x 400mg až 3x 600mg/d p.o.
• Nelfinavir (Viracept): 3x 750mg/d p.o. s jídly, 60-90mg/kg.d (3x/d) p.o. s jídly. Úpravy dávkování: s ritonavirem či indinavirem 2x 500mg až 2x 750mg/d p.o., s nevirapinem 3x 1000mg/d p.o.
• Amprenavir (Agenerase): 2x 1200mg/d p.o. (vyloučit tučná jídla), 35-40mg/kg.d (2-3x/d), max. 2400mg/d p.o.
• Lopinavir/ ritonavir (Kaletra): 2x (400+100)mg/d p.o. (= 2x 3 cap/d p.o.)