Problematika akutních virových hepatitid
© Pavel Chalupa III. klinika infekčních a tropických nemocí FN Na Bulovce a 1. LF UKObjevy etiologických agens
- 1965 objev „australského antigenu“ (Blumberg)
- 1973 HAV (Feinstone) – průkaz HAV ve stolici v EM
- 1977 delta agens (HDV) (Mario Rizzetto)
- 1985 rekombinantní DNA technologie
- 1989 HCV (Houghton) – virus objeven metodou molekulárního klonování
- 1990 HEV (Bradley)
- 1995 HGV (HGV/GBV-C)
- 1997 TT virus (TTV)
- 1999 SEN virus (SENV-A až SENV-I)
Výskyt virových hepatitid v ČR - absolutní počty (podle Epidatu [1])
| Rok | 1997 | 1998 | 1999 | 2000 | 2001 | 2002 | 2003 | 2004 | 2005 | 2006 |
| VHA | 1195 | 904 | 933 | 614 | 325 | 127 | 114 | 70 | 322 | 132 |
| VHB | 564 | 575 | 636 | 604 | 457 | 413 | 370 | 392 | 361 | 307 |
| VHC | 273 | 448 | 634 | 637 | 798 | 858 | 846 | 868 | 844 | 1022 |
| VHE | 5 | 17 | 5 | 12 | 13 | 12 | 21 | 36 | 37 | 35 |
Původce: HAV z čeledi Picornaviridae
|
| Virus hepatitidy A ve stolici |
Původce: HBV z čeledi Hepadnaviridae
|
| Virus hepatitidy B v séru |
Mutanty viru HB
- E-minus mutanta (precore mutanta)
- Mutací v pre-core oblasti genomu HBV
- Neexprimuje HBeAg, přestože se virus aktivně replikuje (HBsAg poz., HBeAg neg., anti-HBe poz.)
- HBeAg negativní forma CHB je častá ve Středomoří a v Asii. V ČR není její výskyt přesně zmapován. Přestože většina nemocných s HBeAg negativní CHB má nižší virémii, jsou více ohroženi CIH a HCC, neboť jsou infikováni HBV významně déle
-
Vaccine Induced Escape mutanta
- Mutací v pre-S oblasti genomu vznikne mutanta, která má v HBsAg defekt determinanty „a“
- Protože vakcíny proti HB vyvolávají protilátkovou imunitu především proti „a“ determinantě HBsAg, může infekce touto mutantou vést k onemocnění řádně očkovaných osob
Původce: HCV - rod Hepacivirus z čeledi Flaviviridae
Genetická variabilita HCV
Genotypy HCV – genetická shoda v 50-70 %
Subtypy HCV – genetická shoda v 70-100 %
Kvazispecies – genetická shoda >80 %
- 6 genotypů (1-6)
- Několik desítek subtypů (>50) (nejčastější je genotyp 1, v ČR 1b)
Definice akutní hepatitidy C
Splnění minimálně 1 ze 3 kritérií, podle German Acute Hepatitis C Therapy Group: [2]- Je známa expozice HCV v posledních 4 měsících nebo je tato možnost infikování velmi pravděpodobná
- Je dokumentována sérokonverze anti-HCV z negativního do pozitivního výsledku
- Aktivita S-ALT je >20-ti násobkem horní hranice normy a je dokumentována normální aktivita S-ALT během roku, který tomuto vzestupu předcházel. Nutno prokázat infekci HCV a vyloučit ostatní možné příčiny vzestupu S-ALT
Pokud nejsou kritéria akutní HC splněna – Dg.: Nově diagnostikovaná HC
V ČR zatím chybí konsensus k léčbě akutní HC interferonem alfa, event. v kombinaci s ribavirinem
- prodromálních příznaků
- vlastního onemocnění
- asymptomatická forma
- anikterická forma
- ikterická forma (bilirubinémie >35 µmol/l)
- cholestatická forma (sy intrahepatální cholestázy)
- forma mitigovaná gamaglobulinem (event. aktivní imunizací) – u postexpoziční profylaxe VH A
- fulminantní forma (akutní jat. selhání do 6 týdnů)
- subakutní jaterní dystrofie (rozvoj jaterního selhání za déle než 6 týdnů, bývá u starších lidí a u akutní HB)
- rekonvalescence
Relaps – nové vzplanutí příznaků po předchozí úpravě klinických a biochemických nálezů. U HA 5 %
Syn. fudroyantní, perakutní, dystrofická, nekrotizující
Nejtěžší průběh VH, rychle dochází k selhání zákl. jat. funkcí
Rozvoj akutního jaterního selhání (do 6 týdnů od začátku VH)
Přestřelená imunitní reakce organismu na infekci
Nepříznivé klinické příznaky:
- Foetor hepaticus, number connecting test pozitivní
- Neuropsychický jaterní sy –třes končetin až flapping tremor, konstrukční apraxie, zmatenost, neklid, prohlubující se porucha vědomí končící jaterním komatem a exitem
- Projevy hemoragické diatézy, úporné zvracení
- Náhlé zmenšení jater při horšícím se klinickém obraze a narůstání ikteru
Nepříznivé laboratorní známky:
- Rychlý pokles aminotransferáz při stoupajícím ikteru
- Zvyšování S-AST nad S-ALT
- Náhlý pokles S-urey
- Rychlé vymizení HBsAg při horšícím se klin. stavu
- Nízká virémie
- Nízká S-cholinesteráza
- Pokles protrombinu, fibrinogenu a trombocytů
- Stoupá amoniak v arteriální krvi
Přestřelenou imunitní reakci lze zabrzdit kortikoidy, pokud jsou podány včas, v opačném případě k záchraně života transplantace jater
|
|
Virová hepatitida - masivní nekrózy jater Originál dr. J. Newmana |
V prodromálním stadiu a u anikterických forem VH vyloučit chřipku a jiné virové infekce, gastroenteritidy, cholecystopatie, infarkt myokardu U ikterických forem VH patří do dif. diagnostiky:
- Obstrukční ikterus – při uzávěru žl. cest kamenem, nádorem, či strikturou. U novorozenců a kojenců nutné vyloučit vrozené anomálie žl. cest. Pro dg. je důležitá anamnéza, přítomnost acholické stolice, svědění kůže a biochemický cholestatický sy. Diagnózu potvrdíme sonograficky.
Při nejasném nálezu ERCP a/nebo CT, event. PTC - Hemolytický ikterus – typické je zvýšení nekonj. bilirubinu v séru a absence bilirubinu v moči. Je nutné hematologické vyšetření
- Benigní nekonjugovaná hyperbilirubinémie (Gilbertův syndrom) – existuje možnost genetického vyšetření
Nekonjugovaný bilirubin (což je jeden z nejsilnějších antioxidantů v krvi) – jeho zvýšená hladina zpožďuje vývoj typických aterosklerotických změn.
Porucha glukuronidace může být i nevýhodná – dochází k poruše metabolismu a eliminaci některých léků. Popsáno u:- irinotekanu (cytostatikum)
- paracetamolu
- etinylestradiolu
- indinaviru (proteázový inhibitor pro léčbu HIV inf.)
- Toxické poškození jater – v našich podmínkách jednoznačně převažují chronické alkoholické hepatopatie:
steatóza, fibróza, steatofibróza, cirhóza,
méně častá je akutní alkoholická hepatitida
Alkohol nezpůsobuje chronickou hepatitidu!!! - Uvažovat i o otravě houbami (především Amanita phalloides) a průmyslovými jedy (tetrachlórmetan)
- Poškození jater léky
(ATB, antimykotika, antituberkulotika, statiny, psychofarmaka, hormonální preparáty atd.)
Po nasazení statinů (ČLČ č. 6/2006):
3 % nemocných - zvýšení S-ALT 3x ULN
1 % nemocných - zvýšení S-ALT >5x ULN
<1 % nemocných - zvýšení S-ALT >10x ULN - Reyeův syndrom (hepatocerebrální syndrom) – akutní steatóza jater + nezánětlivá encefalopatie s edémem mozku. V patogenezi virové agens + acidum acetylosalicylicum. Mortalita 25-50 %
- Akutní exacerbace chronického onemocnění jater – autoimunitní hepatitidy, primární biliární cirhóza, primární sklerotizující cholangoitida, M. Wilson, hemochromatóza, deficit alfa-1-antitrypsinu atd.
- Jiné infekce hepatotropními agens – leptospiróza, infekční mononukleóza, sepse, žlutá zimnice, malárie a další
- Hypoxická hepatitida – při srdeční dekompenzaci nebo při šoku
- Rabdomyolýza u netrénovaných po posilování (zvýš. S-CK, myoglobinurie dává falešně pozitivní reakci na krev v moči, ale v moč. sed. chybí ery, v séru není volný Hb, vyšší S-AST než S-ALT) a
- Crush syndrom po traumatizaci svalové tkáně
- Onemocnění jater v graviditě
- Virové hepatitidy
- Akutní těhotenská steatóza jater
- Těhotenská cholestáza (icterus gravidarum, rekurentní cholestáza těhotných)
- Gestózy
- HELLP syndrom (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count)
- Cholecystolitiáza
- Manifestace chronického jaterního onemocnění
Primární komplikace akutní VH:
- Akutní pankreatitida
- Akutní cholecystitida (AAC, acute acalculous cholecystitis)
- Myokarditida
- Pancytopenie
- Posthepatitický syndrom – může trvat týdny až měsíce, funkční záležitost - lab. hodnoty normalizované, v jat. tkáni vymizel zánět, ale přesto řada subj. obtíží
- Posthepatitická nekonjugovaná hyperbilirubinémie (dle některých jde o dosud nediagnostikovanou Gilbertovu chorobu)
- Přechod do chronicity (progrese: chronická hepatitida – cirhóza – hepatocelulární karcinom)
- Artralgie/Arthritis
- Periferní neuropathie
- Polyarteritis nodosa
- Glomerulonephritis
- (Esenciální smíšená kryoglobulinémie)
- Esenciální smíšená kryoglobulinémie
- Membranoproliferativní glomerulonephritis
- Pozdní kožní porfyrie
- Sjögrenův syndrom
Lab. vyšetření za hospitalizace pro susp. akutní VH
- FW, KO+dif., Quick, aPTT
- Moč + sed.(urb,urb+bili,bili,urb+bili,urb)
- Urea, kreatinin, bilirubin celkový a přímý, ALT, AST, GMT + ALP + chol. (markery obstrukce žlučových cest), amyláza v séru a moči, glykémie, CRP
Kontrola patologických hodnot většinou po týdnu
Další lab. vyšetření dle potřeby
- ELFO bílk. (u těžkých forem VH klesá albumin + S-cholinesteráza + a-2-globuliny, zvyšují se g-globuliny)
- AT III
- S-cholinesteráza (marker proteosyntézy)
- S-CK + myoglobin v séru a moči (rabdomyolýza a crush sy)
Sérologická a virologická vyšetření
v první linii:- anti-HAV IgM
- HBsAg, HBeAg, anti-HBc IgM
- anti-HCV
- anti-HEV IgM vždy po návratu z rizikových oblastí světa
- HCV RNA
- anti-HDV
| Sérologické markery VHA |
|
|
| Sérologické markery relabující VHA |
|
| Sérologické markery akutní VHB |
|
|
| Sérologické markery chronické hepatitidy B |
|
Základní principy
- Léčba symptomatická – zmírňování nepříznivých projevů onemocnění (antiemetika, rehydratace,…. )
- Jaterní dieta (tuky z větší části nahrazeny cukry)
- Abstinence (v akutním období a nejméně 6 měsíců po normalizaci laborat. hodnot)
- Vyřazení hepatotoxických léků
- Tělesné a duševní zklidnění
- Vitaminy skupiny B, C, (K)
- Hepatoprotektiva – signifikantní účinek u akutních VH nebyl prokázán, ale hospitalizovaného pacienta lze jen stěží nechat zcela bez medikace, a to i z psychologických důvodů. Nejčastěji buď sylimarin (Flavobion, Legalon a další) nebo esenciální fosfolipidy (Essentiale forte N). Další hepatoprotektiva: kyselina thioktová (Thioctacid), adamanthionin (Transmetil), kys. ursodeoxycholová (Ursosan)
- Infuze glukózy + infuze aminokyselin s vysokým obsahem větvených AK (valin, leucin, isoleucin) – bilirubinémie 200 µmol/l a více a/nebo transaminázy >40 µkat/l
- Kortikosteroidy u akutní VH:
(Někteří je považují za KI - zvýšení replikace HBV, oddalují vznik sérokonverze, nemají vliv na přežití, nežádoucí účinky)
- těžké cholestatické formy VH a protrahované průběhy VH – dochází k rychlému poklesu bilirubinu a transamináz, významný je též jejich euforizující efekt a účinek protianorektický
- hrozící fulminantní forma VH – kortikoidy mohou zabrzdit přestřelenou imunitní reakci, pokud jsou podány včas.
-
U těžké akutní VH B nebo hrozící fulminantní formy VH B: lamivudin (Zeffix tbl 100 mg 1x denně)
- Lamivudin nezvyšuje replikaci HBV, pohodlné dávkování, lamivudin nemá prakticky KI
- V případě transplantace jater je při předchozí terapii lamivudinem zajištěna nízká virémie a tím sníženo riziko reinfekce transplantovaných jater virem HB
Kritéria těžké akutní VH B
Splnění 2 ze 3 kritérií: [3]
- Jaterní encefalopatie
- Bilirubinémie nad 170 µmol/l
- Protrombinový čas v INR >1,6
Splnění 1 kritéria: [4]
- Protrombinový čas v INR >2,0 (nebo >23 s nebo <37 %)
Léčba akutní VH C
Chybí konsenzus, není dosud jednotná strategie léčby
- Např. u onkologických pac. s urgentní potřebou chemoterapie:
- Indukční léčba: IFN alfa 10 MIU denně 3 týdny či do normalizace S-ALT
- Dále udržovací léčba: IFN alfa 3 MIU 3x týdně
U infikovaných, kde je možný odklad léčby – aplikovat standardní léčbu jak u CHC [5]
Léčba poruch hemokoagulace u akutní VH
Záleží na klinice, neexistuje žádné doporučení, individuální přístup
- Pacient nekrvácí – pouze K vitamin (per os, i.v.)
- Krvácivé projevy – přidat mraženou plazmu
- V OA trombembolické příhody, nebo pozitivní trombofilní markery – substituce AT III
Léčba fulminantní VH
Léčba akutního jaterního selhání
- Transplantace jater (OLT) – definitivní řešení
- Pomocné (auxiliární) metody dočasné podpory funkce jater - do doby provedení OLT
- hemoperfúze
- výměnná transfúze krve
- extrakorporální promývání krve heterologními játry
- plazmaferéza (neúčinná!!)
- Bioarteficiální játra (vyvíjejí se od 70. let)
- Transplantace hepatocytů
Doporučení
- Pokud při propuštění je pacient pro okolí infekční, podepisuje Informaci o způsobech přenosu (do dekurzu)
- Jaterní dieta nemá zásadní význam, volí se strava pro nemocného nejpřijatelnější, doporučujeme restrikci tuků a přepalovaných tuků
- Abstinence nejméně 6 měsíců po normalizaci laboratorních hodnot
- Teprve u pokročilých jaterních onemocnění s encefalopatií – restrikce bílkovin
- Lehké tělesné cvičení nejdříve za 3 měsíce od vymizení příznaků onemocnění a biochemické normalizace
- Sexuální aktivita neovlivňuje průběh choroby, ale nebezpečí přenosu hepatitidy B, C, D a G (především HB)!
Očkování
Vakcíny proti VHA a VHB registrované v ČR:-
proti VHA
- HAVRIX
- AVAXIM
- VAQTA
- ENGERIX
- HB VAX PRO
- FENDRIX
- TWINRIX
Postexpoziční profylaxe
Postexpoziční profylaxe VH A (doporučení ACIP (USA)-X/2007) [7]- Upřednostňovat vakcínu v postexpoziční profylaxi před Ig u zdravých lidí ve věku 2-40 let
- Použití Ig v postexpoziční profylaxi VH A by mělo pokračovat:
- u dětí do 2 let věku
- u starších 40 let
- u imunokompromitovaných
- u chronického jaterního onemocnění
- Zákon č. 471/2005 Sb. o ochraně veřejného zdraví
(novela původního zákona č. 258/2000 Sb.) - Vyhláška MZ ČR č. 537/2006 Sb. o očkování proti infekčním nemocem
-
Vyhláška MZ ČR č. 195/2005 Sb., kterou se upravují podmínky předcházení vzniku a šíření
inf. onemocnění a hyg. požadavky na provoz zdrav. zařízení a ústavů sociální péče
Příloha č. 2 = Seznam inf. onemocnění, u kterých je nařízena izolace za hospitalizace
(původní byla Vyhláška MZ ČR č. 440/2000 Sb.) -
Věstník MZ ČR, částka 12, prosinec 2000, s. 2-18, Metodické opatření č. 7,
Prevence virových hepatitid
Čeká se novelizace čl. 20, kdy v ohnisku infekce HA se místo NLIG bude podávat aktivní imunizace -
Vyhláška MZ ČR č. 60/1997 Sb., kterou se stanoví dispenzární péče o pacienta, u kterého bylo ukončeno poskytování akutní ambulantní nebo lůžkové zdravotní péče včetně povinné léčby a izolace, odborná způsobilost lékaře dispenzární péče, četnost lékařských prohlídek a seznam nemocí, u kterých se dispenzární péče poskytuje
Připravuje se novela
Literatura
- 1. Epidat: www.szu.cz/cem/epidat/
- 2. Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, et al. Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med. 2001;345(20):1452-7 [Úplný text].
- 3. Schmilovitz-Weiss H, Ben-Ari Z, Sikuler E, et al. Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B: a pilot study. Liver International 2004;24:547-51. [Abstrakt].
- 4. Tillmann HL, Hadem J, Leifeld L, et al. Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B, a multicenter experience. J Viral Hepat. 2006;13:256-63 [Abstrakt].
- 5. Rožnovský L. Současné možnosti léčby virové hepatitidy C. Med Pro Praxi. 2006;4:160-3 [Úplný text].
- 6. Vyhláška MZ ČR č. 60/1997 o dispenzární péči [Úplný text (.pdf)].
- 7. Update: Prevention of hepatitis A after exposure to hepatitis A virus and in international travelers. Updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2007;56(41):1080-4. [Úplný text].
chalupap@fnb.cz
17. 1. 2008, 21. 1. 2008